基于细胞-基质力学耦联的肿瘤生长的生物力学研究

As indicated by numerous evidence, mechanical behaviors of cell and extracellular matrix (ECM) play crucial roles in regulating tumor growth. However, current researches focused on their independent impacts, instead of coupled one, on tumor progression. In this project, we aim to combine computational simulation technology with experimental measurements to probe quantitatively how changes in cell-ECM mechanical coupling are associated with tumor progression. Molecular dynamics model of integrin-ligand interaction is developed to probe mechanical coupling mechanism between the cell and ECM; a three-dimensional discrete model is developed to predict the influence of cell-ECM mechanical coupling on tumor growth; combined reaction-diffusion model with the three-dimensional discrete model, concentration gradient distribution of chemotherapy drug is analyzed, and then the fact how heterogeneous mechanical coupling interaction between cell and ECM affects tumor progression is examined quantitatively; experiments on human tumor cells are performed to test the influence of changes in mechanical behaviors of cell and matrix on proliferation, viability and metabolic activity of tumor cells. In summary, the impact of mechanical regulation to tumor progression is integratedly revealed in this project, providing a solid ground for further investigation of targeted abnormal tumor functions for therapeutic and diagnostic purposes from the perspective of biophysics.

细胞以及细胞外基质（ECM）的力学特性对于肿瘤的生长起到了重要的调控作用。但是，现有研究局限在单独研究细胞或者ECM力学特性对于肿瘤生长的影响，而细胞-ECM力学耦联对于肿瘤生长影响的研究仍然不够充分。本项目采用计算机建模仿真和实验相结合的手段，建立细胞整合蛋白与ECM配合基连接的分子动力学模型，探索细胞-ECM力学耦合机制问题；建立三维离散型肿瘤细胞模型，分析细胞-ECM力学耦联如何调控肿瘤生长，并结合反应-扩散模型，分析肿瘤组织中化疗药物浓度梯度的分布，进而深入分析细胞-ECM力学耦联异质性对于肿瘤生长的影响；针对人体肿瘤细胞进行实验，测试基质以及细胞力学特性变化时，肿瘤细胞的增殖、活性以及代谢活动等。本项目旨在深入研究细胞-ECM力学交互作用与肿瘤生长的联系，为肿瘤的防治奠定坚实基础。

细胞以及细胞外基质（ECM）的力学特性对于肿瘤的生长起到了重要的调控作用。但是现有对于细胞-ECM力学特性对于肿瘤生长的影响的研究仍然不够充分。本项目采用计算机建模仿真和实验相结合的手段，建立了二维培养条件下的肿瘤生长模型，分析了细胞-ECM力学耦联特性对于肿瘤细胞生长的影响，模型的结果表明细胞刚度的增加以及ECM刚度的减小会使得肿瘤细胞更趋向聚团分布。肿瘤细胞数量可随着细胞刚度的增加而增加，但是随着ECM刚度的增加反而减少。细胞-细胞间以及细胞-ECM间的粘附力都会促进细胞的增殖。但是对于细胞的分布二者的影响不同。细胞-细胞间高粘附力促进细胞聚集成团，但是细胞-ECM间粘附力对于细胞分布几乎无影响；建立三维免疫系统-肿瘤细胞交互作用模型，分析了细胞间粘附力对于肿瘤细胞的免疫响应和生长的影响。研究结果表明肿瘤细胞间黏附力正常时，肿瘤在免疫系统强度较低时逃逸，在免疫系统强度较高时被消灭。肿瘤细胞间黏附力较低时，肿瘤在免疫系统强度较低时逃逸，免疫系统强度较高时发生震荡，肿瘤无法被消灭。因此，细胞间黏附力改变会影响肿瘤生长，肿瘤生长状态的改变会影响免疫反应的状态，而免疫反应的状态又会进一步影响肿瘤的生长状态，故肿瘤生长与免疫反应的状态相互反馈和影响；通过制备不同刚度的基质基底，研究了不同基质刚度对SK-OV-3人卵巢腺癌细胞增殖，迁移等生长状况的影响，实验结果表明，不同配比的主剂和硬化剂，会导致基底刚度的不同，通过测量其应力应变曲线得到其杨氏模量，通过增加基质刚度，SK-OV-3人卵巢腺癌细胞的吸光度会随之上升，细胞活性增加; 在刚度越高的PDMS基质上，肿瘤细胞迁移速度越快，扩散更广泛。综上所述，细胞-ECM力学交互作用与肿瘤生长起到了非常重要的作用，为肿瘤的防治奠定坚实基础。