miR145-KLF5-αSMA/TGFβ1信号通路调控房颤心房纤维化的实验研究

心房纤维化是房颤发生和维持的重要基质，但其发生机制仍不完全清楚。本课题组在前期研究基础上提出假设：房颤时心房成纤维细胞miR-145表达下调，调控KLF5表达增加，后者促进成纤维细胞分化及TGF-β1合成，是心房纤维化的重要机制；外源性miR-145能够抑制心房纤维化，减少房颤发生和持续。为验证该假设，本研究将观察：①细胞水平证实miR-145-KLF5-α-SMA/TGF-β1通路存在及其在心房成纤维细胞激活中的调控作用；②细胞水平验证miR-145对KLF5表达及KLF5对α-SMA和TGF-β1基因转录的直接调控作用；③在体观察miR-145反义单链寡核苷酸能否激活该信号通路导致心房纤维化，促进房颤发生；④在体观察外源性miR-145能否抑制该信号通路缓解房颤心房纤维化，减少房颤发生和持续。该假设的验证将有助于阐明房颤心房纤维化的调控机制，为房颤防治提供新的方向及靶点。

心房纤维化是房颤的重要基质。有研究提示KLF5可能是调控心肌纤维化的关键环节之一，但KLF5是否参与房颤心房纤维化过程尚无报道。他汀类药物能够防治房颤心房重构，抑制房颤进展，有证据提示他汀类药物能够调控KLF表达。因此我们推测KLF5表达上调参与心房纤维化过程，他汀（辛伐他汀）能够通过抑制KLF5表达缓解心房纤维化，从而减少房颤发生和持续。为验证该假设，本研究在细胞水平证实辛伐他汀能够抑制Ang II诱导的心脏成纤维细胞KLF5表达，细胞水平证实KLF5对心脏成纤维细胞TGF-1表达的直接调控作用；在体水平证实辛伐他汀能够抑制Ang II诱导的心房KLF5及 TGF-1上调，缓解心房间质纤维化，进而减少房颤发生和持续。结论：Ang II/KLF5/TGF-1信号通路在心房纤维化过程中发挥重要作用，辛伐他汀能够通过抑制该信号通路，逆转心房重构，抑制房颤进展。