YAP诱导肿瘤免疫耐受的功能及分子机制

Recent studies have shown that Hippo/YAP singal plays an important role in tumor immune tolerance, however, the mechanism remains unknown. Our recently results indicated that overexpression of YAP protein induced tumor immune tolerance in breast cancer cells. Meanwhile, YAP can induce the expression of immunosuppressive factor PD-L1. Thus, we hypothesize that YAP induces immune tolerance and promotes tumor progression. Our project aims to: 1. Explore the function of YAP in tumor immune tolerance. 2. Elucidate the mechanism of YAP-induced tumor immune tolerance. 3. Explore the function of YAP-induced immune tolerance in xenograft animal model in vivo. 4. Explore the relationship between YAP expression, tumor immune status and patients survival. Overall, our research will demonstrate the critical role of YAP in regulating tumor immune tolerance, and also provide a potent molecular target for breaking tumor immune tolerance and preventing tumor progress.

最新研究表明Hippo/YAP信号通路在肿瘤免疫中起重要作用，但其机制尚不清楚。我们最近的研究发现高表达YAP蛋白可诱导乳腺癌免疫耐受的形成；且YAP蛋白可上调免疫抑制因子PD-L1的表达。因此，我们假设YAP可诱导肿瘤免疫耐受从而促进肿瘤进展。本课题拟完成：1. 探讨YAP调控肿瘤免疫耐受形成的生物学功能。2. 阐明YAP调控肿瘤免疫耐受可能的分子机制。3. 以小鼠肿瘤移植模型探讨YAP在体内诱导免疫耐受促进肿瘤进展的生物学功能。4. 基于临床样本库，分析YAP表达异常，肿瘤免疫状态与复发转移的相关性及预后评估。通过上述研究，力图阐明YAP诱导肿瘤免疫耐受的重要生物学功能，为靶向Hippo/YAP信号解除肿瘤耐受，遏制肿瘤进展提供新的靶点。

YAP1蛋白在肿瘤免疫中具有重要的生物学功能，但其中具体的分子机制仍不清楚。在本研究中，我们通过一系列体内及体外实验，发现：（1）细胞实验显示，乳腺肿瘤细胞中低表达YAP1，可以显著提高与之共培养的CD8阳性T细胞对肿瘤细胞的粘附及杀伤作用；（2）动物实验显示，低表达YAP1促进同种移植瘤的生长，并显著促进肿瘤中CD8阳性T细胞的活性；（3）通过蛋白芯片及qPCR，我们发现YAP1可以在转录水平负调控肿瘤细胞ICAM1的表达；（4）肿瘤细胞中YAP1蛋白对免疫细胞的粘附及杀伤功能的调控依赖于ICAM1相关信号；（5）高通量测序提示，YAP1可能通过NF-Kb信号调控ICAM1的表达，并通过Western blot实验验证；（6）临床样本及生物信息学分析显示，乳腺癌中YAP表达水平与肿瘤局部的免疫细胞活性呈负相关，同时，YAP1高表达提示患者更容易出现肿瘤免疫抑制及预后不良。通过本研究，我们发现YAP诱导肿瘤免疫耐受的重要生物学功能，为靶向Hippo/YAP信号解除肿瘤耐受，遏制肿瘤进展提供新的靶点。