脚桥核电刺激参与帕金森病步态调节的神经环路机制

Postural instability and gait disorder (PIGD) are commonly presented in advanced Parkinson's disease(PD)，and recent clinical trials suggested obvious alleviation of PIGD via low frequency stimulation of the pedunculopontine nucleus (PPN). Abundant reciprocal connections between the PPN and basal ganglia thalamocortical regions, as well as descending projections from the PPN to the brainstem and spinal cord all indicate a gateway role for the PPN in the regulation of mortor function,especially in gait and postural stability, but the underlying mechanism of the PPN stimulation for the amelioration of PIGD in PD remains unclear. In this study, chronic multi-channel neural single-unit recording technique, and in vivo micro-dialysis combined with reversed-phase high performance liquid chromatography-electrochemical detection technology would be applied to simultaneously detect the freely moving unilateral 6-hydroxydopamine lesioned PD rats in Catwalk system.Single-unit neural activity,local field potentials（LFPs） and the extracellular fluid neurotransmitters in motor cortex, subthalamic nucleus (STN), PPN and Spinal Gait Generator(SGG) would also be recorded. Through the dynamic analysis of the single-unit neural activity，burst firing，LFPs characteristics in different brain regions, and neurotransmitter changes and correlation analysis of the corresponding gait disorders before and after PPN stimulation, the potential role of the proposed cortex-basal ganglia-PPN-SGG neural circuit involved in the PPN stimulation for modulation of parkinsonia gaits would be investigated .

姿势不稳和步态障碍是晚期帕金森病（PD）的常见症状，最近的临床研究提示脚桥核低频电刺激可明显改善上述症状，脚桥核作为基底节和脊髓的中介核团对运动行为有着重要的调控作用，尤其是对步态、姿势的调控，但其在电刺激作用下参与PD步态调节的具体机制尚不明确。本研究拟在偏侧6-羟基多巴胺PD大鼠模型上，采用慢性多通道神经元单细胞记录和在体微透析高效液相电化学检测技术，结合Catwalk步态分析系统，同步检测自由活动的PD大鼠运动皮层、丘脑底核、脚桥核及脊髓步态生成中枢的神经元单位放电和细胞外液中神经递质的变化。通过动态分析脚桥核电刺激前后，不同部位神经元单细胞及群放电特征、神经递质变化和步态调节的关系，以及皮层-基底节-脚桥核-脊髓步态中枢环路在脚桥核电刺激条件下参与步态调节的整合规律，并以此对神经环路信息编码处理过程进行实验考察和模型分析，寻找脚桥核电刺激的神经机制及参与PD步态调控的模式。

研究背景：姿势不稳和步态障碍是晚期帕金森病（PD）的常见症状，最近的临床研究提示脚桥核低频电刺激可明显改善上述症状，脚桥核作为基底节和脊髓的中介核团对运动行为有着重要的调控作用，尤其是对步态、姿势的调控，但其在电刺激作用下参与PD步态调节的具体机制尚不明确。主要研究内容：本研究建立了偏侧6-羟基多巴胺PD大鼠模型及Catwalk 步态分析评价指标，采用慢性多通道神经元单细胞记录和在体微透析高效液相电化学检测技术，结合Catwalk 步态分析系统，同步检测自由活动的PD大鼠运动皮层、丘脑腹外侧核、脚桥核的神经元单位放电和细胞外液中神经递质的变化。主要研究结果：（1）在SD大鼠CPU、MFB、SNC三种不同部位注射6-OHDA的偏侧帕金森病模型中，帕金森病大鼠模型的步态呈现差异，并且PD大鼠不同的步态指标与多巴胺神经元毁损程度存在相关性。（2）脚桥被盖核深部电刺激可引起帕金森病模型大鼠丘脑腹外侧核神经递质变化，结果显示低频刺激PPN改善PD大鼠步态障碍同时，介导VL内Glu显著回升，ACh轻微回升，对NA及GABA无明显影响。（3）研究结果证实帕金森病大鼠皮层-基底节环路和脚桥核均存在β振荡电活动，在清醒、自由活动的PD大鼠在运动状态下PD大鼠初级运动皮层(M1)、丘脑底核(STN)、脚桥核(PPN)的β频段均显著增强；静息时，仅损毁组M1的β频段增强，三个脑区两两均存在相干性，并且β振荡在帕金森病大鼠三个脑区的流动方向是STN至M1，STN 至PPN，PPN 至M1。 科学意义：本研究以皮层-基底节-脚桥核环路作为考察对象，通过动态分析脚桥核电刺激前后，不同部位神经元单细胞及局部场电位的变化、神经递质变化和步态调节的关系，在稳定的PD大鼠步态障碍模型基础上，揭示了β震荡活动的皮层-基底节脑网络异常以及信息流动方向，同时从调节皮层-基底节环路水平的电生理及脑内神经递质角度进一步揭示了脚桥核低频电刺激改善晚期PD患者步态障碍的神经机制。