YKL-40水平及CHI3L1基因多态性与高血压发病关系的研究

Inflammation reaction and endothelial dysfunction are important mechanisms of hypertension. Some studies suggested that human cartilage glycoprotein 39(YKL-40) was a new biomarker of inflammation and endothelial function. Some small-sample population studies indicated that YKL-40 level was positively correlated with hypertension prevalence risk. CHI3L1 gene which encodes YKL-40 was also associated with the inflammatory diseases. While large-sample population studies on YKL-40 level, CHI3L1 polymorphism and hypertension incidence were not reported at present. We would conduct a 1:1 matched nested case-control study based on a large-sample general population cohort of 18550 participants from 2007 to 2008. Baseline serum YKL-40 levels and seven major SNPs in CHI3L1 gene will be tested among 800 new hypertension cases and corresponding controls, in order to investigate the association between YKL-40 level, CHI3L1 gene polymorphism, the interaction between them and traditional risk factors and hypertension incidence. Our study will provide vital epidemiology evidence for the association between YKL-40 level, CHI3L1 gene polymorphism and hypertension, and new insights into the disease mechanisms of hypertension and drug discovery.

炎症反应和内皮功能异常是高血压发病的重要机制。研究显示，人软骨糖蛋白-39（YKL-40）是一种新型炎症和内皮功能标志物，一些小样本人群研究提示YKL-40水平与高血压患病风险呈正相关，YKL-40的编码基因CHI3L1也与炎症性疾病存在一定关联，然而目前尚无YKL-40水平及CHI3L1基因多态性与高血压发病关系的大样本人群研究。本项目将在2007-2008年已建立的大规模（18550例）健康人群队列的基础上，采用1:1匹配的巢式病例对照的研究方法，选取800例新发高血压病例和相应对照，进行基线YKL-40水平及CHI3L1基因上7个主要SNPs的检测，探讨YKL-40水平、CHI3L1基因多态性以及它们与传统危险因素的交互作用对高血压发病的影响。本研究将为YKL-40水平及CHI3L1基因多态性与高血压发病的关系提供重要的流行病学证据，也将为高血压的发病机制研究以及药物研发提供新思路。

YKL-40作为一种新型炎症标志物，在一些横断面研究中被发现与高血压风险相关联，CHI3L1基因是YKL-40的编码基因，其遗传变异与哮喘等炎症性疾病有关。基于以上研究背景，我们进行了一项关于YKL-40水平及CHI3L1基因遗传变异与高血压发病关系的前瞻性巢式病例对照研究。结果发现在全人群中，同YKL-40最低分位组相比，YKL-40最高分位组的高血压发病风险无显著性上升，其OR(95%CI)为1.09(0.79-1.51)。但是在一些具有内皮功能异常的亚组人群中，YKL-40水平与高血压发病风险存在显著性关联。比如，在男性亚组中，YKL-40最高分位组的高血压发病风险显著高于最低分位组人群(OR:2.09, 95%CI: 1.14-3.82)且YKL-40水平与性别存在显著的交互作用，在基线高血压前期亚组中，YKL-40水平最高分位组人群发生高血压的风险显著高于最低分位组人群(OR:2.01, 95%CI: 1.05–3.85)，在基线较高心率的亚组中，YKL-40水平高分位组人群发生高血压的风险显著高于最低分位组人群(OR:4.45, 95%CI: 1.25-15.85)，以上三个亚组人群中，YKL-40水平与高血压发病风险存在剂量反应关系，线性趋势检验具有统计学显著性。我们针对CHI3L1基因及其上下游2KB范围内的遗传变异进行了筛选，最终对15个标签SNP进行了基因分型，分析结果提示，rs10399931, rs1538372, rs2071580, rs2297839以及rs4950928五个位点具有突变的人群，其YKL-40水平更低，rs10399805位点具有突变的人群，其YKL-40水平更高。同野生型纯合子人群相比，在全人群中，rs10399805位点基因型为GA/AA的人群，其高血压发病风险显著性升高(OR:1.34, 95%CI: 1.00-1.80)，在男性亚组中，rs4950928与rs2297839位点具有突变的人群，其高血压发病风险显著性下降(OR:0.46, 95%CI: 0.23-0.89; OR:0.49, 95%CI: 0.26-0.91)，且这两个位点的基因型均与性别存在显著性的交互作用。以上结果提示，YKL-40及CHI3L1基因的某些遗传变异有望成为新型的高血压发病生物标志物。