YAP与O-GlcNAc修饰系统相互协同促进细胞代谢的“恶变”加速肝癌的发展

YAP, a widely accepted oncogene, can drive carcinogenesis of liver cells with aberrant expression. We suppose that YAP should adjust cell metabolism (especially that of glucose) to satisfy the demand of fast growing tumor cells and tissues. O-GlcNAcylation of protein is a way to effectively regulate cell metabolism. In our previous study we found YAP and O-GlcNAcylation reciprocally activate each other to form a positive feedback as“vicious cycle”to ensure the fast growing cells with energy and materials supply. We will prove the hypothesis in this project. We are the first to find YAP protein can be O-GlcNAcylated and be engaged in metabolism regulation. Our work will provide the new theory for the theoretical and clinical research of liver cancer.

YAP是一种原癌蛋白，异常表达能够导致肝癌形成，为目前的研究热点。我们猜想，YAP驱动肿瘤快速进展的同时必须促进细胞物质与能量代谢（特别是葡萄糖代谢）的“恶变”，以保障细胞增殖转移的需求。O-GlcNAcylation是针对蛋白的一种修饰方式， 是细胞能量代谢对细胞功能调控的一种特殊手段。前期研究中我们发现YAP蛋白与O-GlcNAcylation能够相互激活，因此提出假设，YAP与O-GlcNAcylation相互协同构成正反馈的“邪恶轴心”，调控肿瘤的代谢以保证肝癌细胞的快速增殖，本项目拟对此假设进行证实。本课题首次发现YAP蛋白能够发生O-GlcNAcylation修饰，并极有可能参与细胞代谢调控，将为Hippo/YAP途径的研究提供新的方向，为肝癌的临床治疗提供新的突破点。

本项目研究中，我们发现YAP表达和O-GlcNAc糖基化修饰水平在肝癌组织以及肝癌细胞系中存在显著相关性，而且O-GlcNAc糖基化修饰可促进YAP表达，稳定性以及转录活性。我们发现O-GlcNAc糖基化修饰依赖于YAP促进肝癌细胞的恶性表型。YAP的O-GlcNAc糖基化修饰位点为苏氨酸241位点，该位点的突变可以抑制YAP的O-GlcNAc糖基化修饰，稳定性以及促癌能力，而促进YAP的磷酸化修饰。我们通过体外细胞实验以及体内动物模型实验发现YAP的O-GlcNAc糖基化修饰对高糖诱导的肝癌形成至关重要。我们同时发现YAP可促进O-GlcNAc糖基化修饰。YAP的O-GlcNAc糖基化修饰可促进YAP相关促肝癌功能，也可能是糖尿病诱发肝癌的一种新的重要机制。YAP和O-GlcNAc糖基化修饰系统相互促进，形成正反馈“邪恶轴心”，调控肿瘤代谢以保证肝癌细胞的快速增殖。本研究将为Hippo/YAP途径的研究提供新的方向，为肝癌的临床治疗提供新的突破点。