AngII—NLRP3 Inflammasome 信号通路在湿热应激心脏损伤中的作用机制研究

Epidemiological data show that during extreme heat,the incidence of heat stroke in US is 20 per 100000,the potential mortality rate of them is about 40%,heat stroke mortality rate may be as high as 10-15% in South China.Hot and humid condition can cause a variety of human physiological hypofunction,while cardiovascular system is the first and most vulnerable to injury site, the mechanisms of myocardial injury induced by humid heat stress are not yet clear,the lack of specificity of clinical treatment.Our group undertakes to detect the relevant index through establishment of the proposed model under hot and humid environment,futher explore the pathogenesis of heart damage,clarify the mechanisms of angiotensin Ⅱ,NLRP3 inflammasome,reactive oxygen species(ROS) in the process of humid heat stress induced myocardical injury,research AngⅡ antagonist and anti-oxidative stress drugs in the heart,in order to provide a theoretical basis for clinical research and for the patients.

流行病学显示，极热期间美国中暑发生率为20/10万人，潜在死亡率约40%，我国南方地区中暑死亡率达10～15%。湿热环境使人体各种生理功能减退，心血管系统是湿热应激时机体最先和最易受损伤的部位，但湿热应激心肌损伤的机制尚未明确,临床上缺乏特异性的治疗手段。课题组前期研究发现血管紧张素II、活性氧在湿热应激心脏损伤中有重要作用，拟通过建立湿热环境下心肌损伤模型，检测各项相关指标，进一步探究湿热应激心脏损伤的病理机制，明确血管紧张素II、NLRP3炎性小体、活性氧等在湿热应激致心肌损伤过程的作用机制，探寻AngII拮抗剂和抗氧化应激药物在湿热应激致心肌损伤中的保护作用，为临床治疗湿热应激心脏损伤提供理论基础。

赖氨酸特异性去甲基酶1 (LSD1)作为表观遗传酶，是一种黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的去甲基化酶，主要作用是影响转录激活或转录抑制，在脂肪细胞的分化中发挥重要作用，近些年研究发现LSD1在心脏保护中起着重要的作用，但其在心肌缺血再灌注损伤中的作用尚不清楚。.本研究通过对比年轻及老年SD大鼠心外膜脂肪组织以及细胞实验发现LSD1的表达下降影响脂肪前体细胞向米色脂肪细胞分化，正常诱导分化的MC3T3-L1与原代心肌细胞共培养，对糖氧剥夺引起的心肌细胞损伤有一定的保护作用，而LSD1表达降低的脂肪细胞与原代心肌细胞共培养，对糖氧剥夺引起的心肌损伤的保护作用减少。.同时本研究还发现小鼠心脏缺血再灌注后，心脏组织中LSD1蛋白表达降低，缺血再灌住24h后，甲基化组蛋白组分H3K4m1, H3K4m2, H3K9m1,H3K9m2 都有上调，其中H3K9m2上调最显著。细胞实验发现LSD1过表达的心肌成纤维细胞对糖氧剥夺引起的细胞活力下降、细胞凋亡升高以及ROS水平升高均有一定的抑制作用。同时糖氧剥夺处理显著降低心肌成纤维细胞中心脏发育核心转录因子Gata4、Mef2c、Tbx5、Hand2、Nkx2.5、Mesp1、Myocardin的表达，并显著提高纤维化相关基因Smad3的表达，而LSD1过表达能显著改善这种表变化，且LSD1过表达能在糖氧剥夺条件下促进心脏特异性基因Myh6、Tnni3、actn2、Scn5a的表达，促使心肌成纤维细胞向心肌细胞的分化。.因此，我们认为LSD1通过影响脂肪细胞分化以及促进心肌成纤维细胞向心肌细胞分化对心肌缺血再灌注产生保护作用。