P-gp特异性抑制剂的设计、合成与多药耐药逆转研究

肿瘤多药耐药（MDR）是目前肿瘤临床化疗中遇到的最棘手的问题之一。MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药时，对结构及作用机制不同的其他药物也产生交叉耐药。P-糖蛋白（P-gp）是一种具有转运功能的膜蛋白，底物广泛且通常在肿瘤组织中过度表达。多数化疗药物可被其主动转运至胞外，使胞内药物浓度不断降低，这是导致MDR的重要原因。因此，抑制P-gp活性是克服MDR的有效途径。在深入了解P-gp结构与功能、分析大量P-gp抑制剂特点基础上，借助计算机辅助药物设计和构效关系研究结果，设计了系列喹喔啉酮类化合物作P-gp抑制剂，并合成、筛选了某些化合物，发现部分具有良好的P-gp抑制活性。本研究拟对该类化合物进行优化、合成与筛选，以发现对P-gp具更强抑制活性和更高选择性的化合物；构建结构多样的喹喔啉酮类化合物库，建立具有较高预测能力的3D-QSAR模型；为开发逆转肿瘤多药耐药的药物奠定基础。