具有Aβ寡聚体触发释药特性的仿生纳米载药系统构建及其针对阿尔茨海默病的分子靶向递药研究

Accumulation and aggregation of amyloid-beta (Aβ) play an important role in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD), and are therefore considered as promising targets for drug delivery to the treatment of AD. In this proposal, following the principle of biomimetics and by taking advantage of the hallmark pathological changes in AD, an ApoE3 and monosialotetrahexosylganglioside (GM1)-incorporated reconstituted high-density lipoprotein nanocarrier (rHDL) is constructed. This "smart" DDS is designed based on the following hypothesis: to enable Aβ-targeting drug delivery by taking advange of the efficient BBB penetration of ApoE3 and its high affinity to Aβ; and to enable target-site Aβ oligomer-trigerred drug release by mimicking the mechanism of Aβ oligomer neurotoxicity and incorporating GM1 in the lipid membrane of rHDL. Loaded with phenolic compound α-mangostin which prevent Alzheimer's pathology via Aβ aggregation inhibition and dissociation, BBB penetration, Aβ molecular targeting, Aβ oligomer-trigerred release and the AD disease-modifying effects of the formulation as well as the related mechanisms will be investigated at the molecular, cell, tissue and whole animal levels. We believe this work will open a new avenue towards the design of more efficient and safe drug delivery systems for the treatment of AD.

Aβ的聚集沉积在阿尔茨海默病（AD）病理进程中起关键作用，探索高效安全的Aβ分子靶向递药策略是AD药物干预亟待解决的重大课题。本项目基于仿生学原理和AD病理机制，模拟高密度脂蛋白，设计构建全新的含载脂蛋白ApoE3、单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）的重组高密度脂蛋白纳米载药系统（rHDL）。利用ApoE3介导的高效血脑屏障（BBB）跨越和Aβ亲和特性，将药物靶向递送至脑内Aβ聚集部位；模拟AD核心致病物质Aβ寡聚体结合GM1介导神经细胞膜泄露的毒性机制，在rHDL脂膜成分中引入GM1，实现靶位触发释药，以此形成一种智能化AD药物递释策略。包载具有抑制Aβ聚集、促进解聚等多重作用的多酚类药物α-倒捻子素，从分子、细胞、组织和整体动物水平研究rHDL 跨越BBB、Aβ靶向、寡聚体触发释药以及对AD病程的干预作用和相关机制。该递药策略国内外未见报道，有望为AD药物递送提供更安全有效的解决方案。

Aβ的聚集沉积在阿尔茨海默病（AD）病理进程中起关键作用，探索高效安全的Aβ分子靶向递药策略是AD药物干预亟待解决的重大课题。本项目基于仿生学原理和AD病理机制，模拟脑内高密度脂蛋白，设计构建具有全新成分组成的重组高密度脂蛋白纳米载药系统（rHDL）。我们发现，以ApoE3为载脂蛋白构建的rHDL（ApoE3-rHDL）能够有效跨越血脑屏障（BBB），入脑效率为公认具有较好脑内递药效率的转铁蛋白受体单抗修饰的免疫脂质体的3倍以上。同时，ApoE3-rHDL与Aβ单体、寡聚体呈现天然高亲和力（亲和力常数达10-9 M），并有效促进中枢小胶质细胞、星形胶质细胞和外周肝细胞对Aβ的清除，提供了一种新颖的AD疾病修饰策略。包载多酚类药物α-倒捻子素后，ApoE3-rHDL对Aβ靶向性增强，有效介导α-倒捻子素脑内递送、靶向脑内Aβ聚集体。模拟AD核心致病物质Aβ寡聚体结合单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）介导神经细胞膜泄露的毒性机制，通过脂质杂化技术在脂膜上插入GM1，构建GM1修饰的rHDL（GM1-rHDL）。GM1-rHDL显示更高的Aβ亲和力（结合亲和常数达10-10M），更高效地促进小胶质细胞介导Aβ清除和Aβ从中枢向外周转运。采用α螺旋肽插入技术，携载神经保护肽类药物，实现Aβ分子靶向和靶位触发释药，在促进Aβ清除同时减轻Tau蛋白异常磷酸化，保护神经元，实现对AD的Aβ和Tau双靶点治疗。进一步地，我们探讨了具有Aβ分子靶向特性的ApoE3-rHDL、GM1-rHDL靶向Aβ和促进Aβ清除的构效关系，发现圆球形rHDL具有更高的Aβ亲和特性，更有效促进小胶质细胞介导的Aβ清除，减少模型动物脑内Aβ沉积、小胶质细胞激活，保护神经元，改善学习记忆障碍。该研究率先提出并系统证实能够跨越BBB、并具有Aβ分子靶向特性的仿生纳米递释系统可有效促进脑内Aβ清除，并实现对AD核心病变部位的靶向药物递释，为高效安全的AD综合治疗提供了新思路。仿生学理念和纳米技术的交叉融合提供了一种靶向脑内核心部位递药的新策略，为设计高效安全的脑靶向纳米递释系统提供新思路。