卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）ORF55蛋白抑制cGAS-STING信号通路介导的干扰素产生的分子机理

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV), an important human tumor virus, is the causative agent for Kaposi’s sarcoma, primary effusion lymphoma and Multicentric Castleman’s Disease. Type I interferon-mediated immune response is the principal host defense for antiviral innate immunity, which plays a vital role in combating viral infection. KSHV can establish a long-term latent infection after infecting the host, and the delineation of the KSHV evasion of immune response mediated by type I interferon represents a fast-evolving frontier. By screening a library of KSHV ORFs, we found that KSHV ORF55 inhibited IFN-β production mediated by cGAS-STING signaling pathway and attenuated IRF3 activation induced by exogenous DNA or DNA virus infection. Moreover, ORF55 interacted with STING. In this project, we aim to systematically elucidate how ORF55 inhibits IFN-β production mediated by cGAS-STING signaling pathway at molecular, cellular and virus levels. This study will not only help us to understand how KSHV escapes the host innate immunity, but also provide insights into new therapeutic approaches against KSHV infection.

卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是一种重要的人类肿瘤病毒，可导致卡波氏肉瘤、原发渗出性淋巴瘤和多中心Castleman疾病。Ⅰ型干扰素（IFN）介导的免疫反应是宿主天然免疫抗病毒的重要防线，在抵抗病毒感染中发挥重要作用。KSHV感染宿主后建立长期的潜伏感染，这提示KSHV可以逃逸宿主Ⅰ型干扰素介导的免疫反应，但具体机理还有待全面阐释。在前期工作中，我们通过筛选发现KSHV的ORF55蛋白能明显抑制cGAS-STING信号通路介导的IFN-β产生及外源DNA或DNA病毒诱导的IRF3激活，且ORF55与STING有相互作用。本项目拟从分子、细胞和病毒等层面，详细解析KSHV ORF55蛋白抑制cGAS-STING信号通路的分子机理，阐明ORF55蛋白的新功能，以帮助我们更全面地理解KSHV如何逃逸宿主免疫反应并建立潜伏感染的机制，并为开发新的抗KSHV策略提供理论依据。

卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）属于γ疱疹病毒家族，临床上与卡波氏肉瘤（KS）、多中心Castleman病（MCD）以及原发渗出性淋巴瘤（PEL）等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。KSHV研究的重要性原因之一便是，卡波氏肉瘤是艾滋病患者种最常见的肿瘤。除此之外，在免疫抑制的器官移植患者或者免疫力低下的老年人中亦常见KSHV诱发的卡波氏肉瘤。. KSHV生命周期分为潜伏感染和裂解复制两个阶段。在潜伏感染阶段为了逃避宿主的免疫监视，只表达极少数病毒基因。当外部环境发生变化（如HIV感染、免疫抑制等），KSHV将被再激活并完成裂解复制，产生子代病毒。由此可以看出，KSHV生命周期转换宏观上取决于宿主和病毒之间的博弈，宿主的免疫状态对于控制KSHV诱导的肿瘤至关重要。干扰素作为天然免疫中的重要抗病毒因子，在控制KSHV感染过程中发挥重要作用，但病毒也进化出了多种策略逃逸天然免疫反应。全面理解KSHV逃逸宿主天然免疫对于理解KSHV致病机制，开发KSHV抗病毒药物具有重要意义。. 本项目以KSHV病毒间质蛋白ORF55为研究对象，试图阐明ORF55抑制cGAS-STING天然免疫信号通路的分子机制。研究发现：（1）过表达ORF55显著抑制poly(dA:dT)和HSV-1刺激条件下干扰素的产生。（2）与野生型KSHV病毒相比，ORF55基因缺失病毒从头感染（de novo infection）和裂解再激活条件下诱导产生更高水平的干扰素。（3）ORF55抑制DNA刺激条件下IRF3的激活和入核过程。（4）ORF55与STING相互作用，竞争性抑制STING-TBK1以及STING-IRF3的相互作用。（5）KSHV ORF55蛋白在HSV-1、HCMV、EBV中的同源物UL51、UL71、BSRF1显著抑制干扰素产生、IRF3激活并且与STING相互作用。. 本项目首次明确了疱疹病毒间质蛋白ORF55蛋白在抑制宿主天然免疫反应中的功能，揭示了ORF55通过与STING互作，竞争性抑制STING-TBK1-IRF3信号小体的形成，从而抑制干扰素产生，促进病毒复制的分子机理。该项目的完成将完善我们对病毒与宿主免疫互作的理解，以期为疱疹病毒的防治提供理论依据。