质谱分析用于在线监测溶液化学反应的方法学研究

Online monitoring method for solution phase chemical reactions requires high selectivity, high sensitivity and high speed, it remains a great challenge for analytical chemistry. This proposal is to aiming at developing online monitoring method, which is based on mass spectrometry. Proposed investigation includes further mechanism study of electrospray mass spectrometry, study about the relationship between applied pulsation and each single spray pulsation and time resolution of the inductive nanoelectrospray. Based upon above research, inductive nanoelectrospray is to be coupled with chemistry reaction monitoring directly or with flow injection system to measure the reaction products. Furthermore, the proposal is also aiming at capture and identification of reaction intermediate, providing experimental proof for possible reaction mechanism study. The proposed approach is easy and reliable with high sensitivity and selectivity. It can be easily automated and also commercialized, shows great potential on both chemistry reaction mechanism study or monitoring of pharmaceutical synthesis.

要实现对溶液中的化学反应的在线监控、捕捉反应中间体，需要满足 高选择性，高灵敏，高速度的要求，对分析方法学是一个严峻的挑战。本项目拟设计和建立质谱分析在线监测溶液化学反应的方法学研究，拟将其应用于溶液中化学反应的实时在线监测，构建新型化学反应监测方法。通过对时间分辨质谱分析方法的研究，研究脉冲电压的各个参数对于感应电喷雾的影响规律，探索感应纳升电喷雾的时间分辨极限。在此基础上，建立化学反应的直接在线及流动注射监测，通过实时检测化学反应产物的种类和浓度，达到在线检测化学反应进程的目的。同时，本项目还将进行检测低浓度的反应中间产物的研究，有望捕捉到寿命在毫秒量级的亚稳态反应中间体，并确定其结构信息，从而为化学反应的机理研究提供实验基础。本研究方案简单可靠，同时具有高灵敏度和高选择性的特性，有益于自动化和商业化，在化学反应理论研究以及药物合成路线筛选，都具有广阔的理论和实际应用前景。

本研究致力于将质谱分析方法与在线监测技术相结合，建立连续变化体系中化学成分的质谱监测体系。主要成果集中在两个方面，感应电喷雾离子化的理论研究和化学反应监测的实际应用，大部分成果已经发表在国际学术期刊上，后续还有部分成果正在整理和撰写论文。.感应电喷雾离子化的理论研究方面，1）在感应电喷雾降低离子抑制效应的方向，建立了可量化考察离子抑制效应的模型。在此基础上，通过与常规气动喷雾和电喷雾离子化方法比较，实现了感应电喷雾离子化能够将离子抑制效用降低至十分之一左右，该工作发表在Journal of Mass Spectrometry以及Analytica Chimica Acta上。2）在感应电喷雾相关技术上，将超声雾化作用引入本体系，可实现难以雾化的粘稠化学反应体系的有效雾化离子化，从而实现后续质谱检测，并可以实现复杂基质中含有的化学物质的直接质谱分析，该工作已发表在Journal of The American Society for Mass Spectrometry上。3）将实时化学衍生反应应用于纸喷雾离子化上，实现了无法直接质谱分析的非极性/弱极性化合物的快速、灵敏的质谱分析，该工作已发表在Rapid Communications in Mass Spectrometry上。.在化学反应监测的实际应用方面，1）以Eschweiler–Clarke methylation（EC反应）为模型，构建了质谱实时在线监测有机化学的反应物、产物成分及含量信息，为有机化学实时监控反映进程提供了新的手段。并已烯烃的双羟基化反应为模型，实现了对常规质谱方法无法检测的活性中间体的确认，并在此基础上，确定了该反应的历程，首次为该反应中真正具有催化活性的质子催化理论找到了确定的实验证据。此工作已发表在Analyst上。2）将实时衍生化学反应用于双硫键的氧化性断裂反应，用感应电喷雾实时产生羟基自由基，使之与含有双硫键的多肽分子进行高选择性反应，并实时用质谱监测反应的进程，从而实现了双硫键多肽/蛋白质的直接分析，该工作发表在RSC Advances上。3) 开发了低温等离子体离子化对有机化学反应监测的平台，大大提高了筛选化学反应体系的效率。此工作已发表在Rapid Communications in Mass Spectrometry上。