长链非编码RNA-PISRT1调控食管鳞癌细胞线粒体自噬的机制研究

Long non-coding RNA (lncRNA) plays an important role in tumor development and progression. It is of great significance to elucidate the biological role and molecular mechanism of deregulated lncRNA in cancer. Esophageal squamous cell carcinoma is most prevalent in china, where more than half of the new incidences worldwide happen. However, there is no effective diagnosis marker and therapeutic target. Recently, we found that lncRNA-PISRT1 was specifically amplified and overexpressed in ESCC samples. We then found that PISRT1 bound the RING0 domain of Parkin protein to stimulate its E3 ligase activity in ubiquitination. Meanwhile, PISRT1 can also act as ceRNA to inhibit multiple miRNA, leading to upregulation of mitophagy-associated genes. Thus, these results indicate that PISRT1 promotes mitophagy via different mechanisms. Furthermore, we demonstrate that PISRT1 enhances stem-like phenotypes and metastasis via mitophagy. In this project, we aim to explore the biological roles and underlying mechanisms in which PISRT1 promotes mitophagy and metastasis, which might provide new biomarkers and potential targets for diagnosis and therapy of esophageal cancer.

长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤发生发展中发挥重要的作用，阐明其异常调控的分子机制具有重要意义。食管鳞癌是中国的特色肿瘤，目前缺乏诊断的特异标志物以及靶向治疗的分子靶点。我们在前期研究中发现：①食管鳞癌组织在染色体3q23-25处有多个lncRNA存在特异性的基因扩增，其中PISRT1表达上调最为明显；②PISRT1与Parkin蛋白RING0结构域特异性地结合而促进了Parkin泛素连接酶活性；③同时，PISRT1可通过ceRNA调控线粒体自噬相关蛋白的表达；从而PISRT1多层面诱导线粒体自噬，进而增强食管鳞癌细胞的干细胞样特性，并促进其肿瘤生长及转移。本项目将根据前期研究结果，综合采用分子生物学、细胞生物学并结合模式动物等研究手段，深入探讨PISRT1调控线粒体自噬促进其肿瘤生长及转移的详细分子机制，为lncRNA调控肿瘤转移提供新的理论依据以及食管鳞癌的临床诊治提供新的靶标。

长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤发生发展中发挥重要的作用。阐明lncRNA异常调控的分子机制以及在肿瘤恶性进展中的功能，鉴定其关键调控因子，将为肿瘤的临床诊治提供新标志物和潜在的治疗靶点。项目取得的主要成果包括：1. 发现lncRNA-PISRT1在食管癌中扩增并高表达。PISRT1增强Parkin的泛素化连接酶活性，诱导线粒体自噬并增强肿瘤干细胞特性，从而促进肿瘤生长和转移；lncRNA-DGCR5受Wnt3a诱导发生特异性可变剪接而生成短的剪接体（DGCR5-S）。DGCR5-S通过ceRNA功能抑制多个Wnt通路的负调控miRNA，从而维持Wnt3a信号持续性激活以及肿瘤干细胞特性；靶向miR-1266增强肿瘤的化疗敏感性（Mol Ther Nucleic Acids. 2018）。2. 在开展线粒体功能与干细胞特性调控时，我们近期发现TBX19与PRMT1结合转录上调MFF，促进线粒体裂变，从而增强肿瘤干细胞特性；BAG2促进mutant-p53蛋白聚集的形成，抑制线粒体p53介导的细胞凋亡，从而促进食管癌细胞化疗耐受；AKIP1结合并维持核内β-Catenin的活性，增强肿瘤干细胞特性而促进肿瘤复发（Oncogene 2019）；而ILF2促进多个潜能基因mRNA出核，从而维持食管癌干细胞样特性。3. 有关泛素化修饰调控方面，我们发现TRIB3抑制TAZ的泛素化降解（Oncogene 2020），TRIM14抑制DVL2的泛素化降解（Oncogene 2018），从而增强肿瘤干细胞特性；NEMO的K309单泛素化可介导其发生核内到细胞浆的转位，从而维持NF-κB信号的持续性激活（Cancer Res 2018）。项目已发表第一/通讯作者论文8篇，IF都大于5。项目资助期间获国家专利授权4项。