Ly49抑制型受体在Va14iNKT细胞发育分化中的作用及机制研究

Va14iNKT cells are important regulators of the immune response, and are known to have regulatory role in autoimmune diseases, anti-tumor immunity and allogeneic graft survival. Va14iNKT cells express both of NK-cell receptors and T-cell receptors. T-cell receptors play critical role in the development of NKT cells, but the role of NK-cell receptors remains unclear. In our preliminary study, we found that the Va14iNKT subset expressed funtional Ly49 inhibitory receptor displays a more mature phenotype: compared to the subset with non-functional Ly49 inhibitory receptors, this subset displayed a bias toward the usage of Vb7, and expression of less IFN-r. These results suggest that Ly49 inhibitory signaling plays an important role in the thymic selection and maturation of Va14iNKT cells. So, in this project, we will investigate the molecular mechanism of how Ly49 inhibitory signaling affects the development of Va14iNKT cells. This study is helpful to understand the thymic selection and maturation of Va14iNKT cells, and also the functional significance of Ly49 expression on these cells.

Va14iNKT细胞是机体很重要的一群免疫调节细胞，对多种自身免疫病、抗肿瘤反应和器官移植的抗排斥反应具有调节作用。Va14iNKT细胞同时表达T细胞受体和NK细胞受体，已知T细胞受体在其发育分化过程中发挥重要作用，但是到目前为止NK细胞受体在其中的作用还不清楚。我们前期的研究发现一种NK细胞受体Ly49抑制型受体在Va14iNKT细胞的发育成熟过程中发挥很重要的作用：具有Ly49抑制性信号的Va14iNKT细胞亚群比缺失Ly49抑制性信号的Va14iNKT细胞亚群具有更成熟的表型和功能，它们表达较低的Vb7，具有更强的分泌IFN-r的能力。本研究计划在前期工作基础上进一步研究Ly49抑制性信号影响Va14iNKT细胞发育的分子机制，从而有助于我们认清Va14iNKT细胞的发育分化过程。

Va14iNKT 细胞是机体很重要的一群免疫调节细胞，对多种自身免疫病、抗肿瘤反应和器官移植的抗排斥反应具有调节作用。Va14iNKT 细胞同时表达T 细胞受体和NK 细胞受体，已知T 细胞受体在其发育分化过程中发挥重要作用，但是到目前为止NK 细胞受体在其中的作用还不清楚。我们利用B6、TAP-/-、B10、B10.D2、Ly49A/Dd转基因等不同MHC-I背景的小鼠，比较是否具有Ly49抑制信号的各Va14iNKT细胞亚群的Vb7表达和IFN-r分泌能力，发现具有Ly49抑制信号的细胞亚群更加成熟，明确Ly49抑制信号对Va14iNKT细胞发育成熟特别是b链的选择和功能成熟具有重要作用。进一步的机制研究中，我们结合IL-15缺陷小鼠中Va14iNKT细胞数目显著减少，IL-15缺陷小鼠Va14iNKT细胞上Ly49抑制型受体的表达下降，并且B6和TAP-/-等不同MHC-I背景小鼠各种不具有Ly49抑制信号Va14iNKT细胞亚群上IL-15受体表达下降等情况，分析Ly49抑制型受体通过IL-15信号通路调控Va14iNKT细胞的发育成熟特别是b链的选择。通过本课题的研究有助于我们认清NK细胞受体特别是Ly49抑制型受体对Va14iNKT 细胞发育分化的作用。. 本课题执行期间，我们还深入研究了天然免疫受体NOD2在肠道IEL稳态维持和肠炎发生中的作用。研究结果表明Nod2信号对肠道IEL特别是对其中代表天然免疫功能的细胞亚群的数目具有特异的显著的调节作用，而且主要影响这些细胞在肠道中的增殖和凋亡（自稳）过程，进一步探究发现Nod2信号的缺陷是通过降低肠道局部IL-15表达量进而减少肠道IEL细胞的数目。