肥胖通过Nampt/Sirt1/c-Myc正反馈信号通路促进胃癌进展

Obesity is associated with the development and progress of gastric cancer. For this reason, clarify the molecular mechanism of promoting the progress of gastric cancer by obesity in order to identify potential interventions is the problem to be solved in stomach cancer research. We had found that the progress in gastric cancer of obese mice accelerated may be related to the fat cells which can regulate the tumor microenvironment through endocrine pathways. The fat cells may be involved in tumor progression by secrete nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) salvage synthesis key enzyme eNampt. In gastric cancer, Nampt was hight expression which function was blocked can inhibit the proliferation, migration and induction the apoptosis of gastric cancer cell. We speculate that the fat cells of obese individuals secrete excessive eNampt to affect the tumor cells to regulate the NAD+ salvage synthesis and induced the positive feedback signal path way Nampt/Sirt1/c-Myc sustained activation and then promote the growth and metastasis of gastric cancer . To confirm this hypothesis , we will explore that the fat cells influence the progress of gastric cancer through the secretion of eNampt by using clinical data analysis, gene chips, cell ethology , molecular biology , transgenic mouse models and animal intravital imaging techniques on three levels of clinical pathology , in vitro and animal models , in order to clarity the molecular mechanism of promoting the progress of gastric cancer by obesity and provide potential therapeutic targets from a new point of view.

肥胖与胃癌发生发展密切关联，因此阐明肥胖推动胃癌进展的分子机制，以寻找潜在干预措施，是胃癌研究领域亟待解决的问题。本课题组前期发现，肥胖小鼠胃癌进展加速，可能与脂肪细胞通过内分泌途径调节肿瘤微环境有关。脂肪细胞分泌烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）补救合成关键酶eNampt，可能参与肿瘤进展过程。Nampt在胃癌中高表达，阻断其功能可抑制胃癌细胞增殖、迁移并诱导凋亡。我们推测，丰富脂肪细胞分泌大量eNampt作用于肿瘤细胞，调控其NAD+补救合成为始动环节，继而诱发Nampt/Sirt1/c-Myc正反馈通路持续激活，促进胃癌的生长和转移。为证实该假说，我们将从临床病理、体外细胞、动物模型三个层次，采用临床数据分析、基因芯片、细胞行为学、分子生物学、转基因小鼠模型及动物活体成像等技术，探究肥胖个体脂肪细胞分泌eNampt对胃癌进展的影响，从新角度阐明肥胖促进胃癌进展的分子机制并提供潜在靶点。

胃癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，我国作为世界胃癌高发地区，新增病例和死亡人数均居世界首位。深入研究胃癌发生发展的分子机制，为胃癌预防和治疗提供实验依据，具有重要的现实意义。肥胖已经成为一个日益重大的全球健康问题，研究显示肥胖是包括胃癌在内的许多恶性肿瘤的相关危险因素，因此探索肥胖与胃癌进展之间的关系并阐明其机制，是当前胃癌研究亟待解决的热点问题之一。. 近来研究发现脂肪组织不仅是能量储存的器官，在免疫应答及炎症反应中还是一个重要的内分泌及代谢器官。脂肪细胞可以通过分泌一系列的炎症细胞因子和脂肪因子来调节人体的代谢和内分泌环境。并且随着人体BMI的升高，脂肪细胞会逐渐的变大变多，脂肪因子的分泌亦会随之上调，由此可以影响全身的状态。. 本研究通过临床研究，探索肥胖与胃癌术后死亡风险之间的关系，寻找相应阈值，并引入人工智能机器学习验证BMI对胃癌术后死亡风险的预测作用及作用大小；通过临床病理研究，初步探讨了胃癌患者肥胖与肿瘤Nampt/Sirt1/c-Myc通路之间的临床病理关系；通过体外细胞学实验，阐明脂肪细胞通过分泌eNampt对胃癌Nampt/Sirt1/c-Myc正反馈通路和细胞行为影响的其分子机制；成功建立饮食诱导的NOD SCID小鼠、NU/NU裸鼠和C57BL/6j小鼠肥胖模型，将进一步通过该模型建立胃癌移植瘤模型，明确肥胖通过Nampt/Sirt1/c-Myc正反馈通路促进胃癌进展的机制。最终得出以下结论：.1. BMI是影响胃癌根治术后患者生存的独立作用因素。BMI与胃癌术后死亡风险之间呈左高右低的V形关系，当BMI>25.95时，胃癌术后死亡风险随BMI的升高而升高。.3. 胃癌中NAMPT，SIRT1和c-MYC构成一条正反馈的信号通路。.4. 肥胖通过NAMPT作用于胃癌细胞，诱发NAMPT/SIRT1/c-MYC正反馈通路持续激活，促进胃癌进展。. 本研究从新角度阐明了肥胖促进胃癌进展的分子机制，为胃癌的相关研究提供了新的思路和线索，对于阐明肥胖与胃癌相关性的研究具有一定的先导性意义。