慢性淋巴细胞白血病中EB病毒编码的miR-BHRF1-1靶向调控p53基因的研究

The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is still unclear and CLL patients with p53 gene abnormalities have the worst survival outcomes. Epstein-Barr-virus (EBV) is a ubiquitous herpes virus, which has been closely associated with the pathogenesis of several kinds of cancers. A positive feedback loop between ebv-miR-BHRF1-1 (EBV encoded miRNA-BHRF1-1) and p53 gene has been reported in nasopharyngeal carcinoma. The biological characteristics of EBV in CLL patients and the mechanism of the association between ebv-miR-BHRF1-1 and p53 gene are not clear. Recently, we found that CLL patients were all latency infected by EBV and presented a higher expression level of ebv-miR-BHRF1-1. The project intends to further investigate: 1) the biological characteristics of EBV in CLL patients, included the latency model of EBV and the expression profile of all the EBV encoded microRNAs; 2) the positive feedback loop between ebv-miR-BHRF1-1 and p53 gene. We aim to define the biological characteristics and functional roles of EBV in CLL, to explore the new target to increase the chmosensitivity, and to provide the novel target path of individualized therapy.

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不清楚，伴有p53基因异常的患者预后极差。EB病毒（EBV）是一种与多种肿瘤发生发展密切相关γ疱疹病毒，在鼻咽癌中EBV编码的ebv-miR-BHRF1-1与p53基因存在正反馈调节环路。在CLL的肿瘤细胞中也可检测到EBV，但EBV在CLL中的生物学特性，以及ebv-miR-BHRF1-1与p53基因作用机制尚不完全清楚。我们前期研究显示CLL患者均既往感染过EBV，外周血EBV-DNA载量高的患者预后较差，且CLL患者ebv-miR-BHRF1-1高表达。本项目进一步研究：1）EBV在CLL中生物学特性，包括EBV潜伏感染模式和EBV编码的microRNAs表达谱；2）探讨ebv-miR-BHRF1-1与p53基因的正反馈调控环路。通过研究揭示EBV在CLL中的生物学特性和功能，为提高CLL化疗提供新的作用靶点，同时为CLL个体化治疗提供新的思路。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制尚不清楚，伴有p53基因异常的患者预后极差。EB病毒（EBV）是一种与多种肿瘤发生发展密切相关γ疱疹病毒，在鼻咽癌中EBV编码的ebv-miR-BHRF1-1与p53基因存在正反馈调节环路。在CLL的肿瘤细胞中也可检测到EBV，但EBV在CLL中的生物学特性，以及ebv-miR-BHRF1-1与p53基因作用机制尚不完全清楚。本研究通过患者标本研究EBV在CLL中生物学特性，包括EBV潜伏感染模式和EBV编码的microRNAs表达谱探讨ebv-miR-BHRF1-1与p53基因的正反馈调控环路。研究发现：（1）在97例初诊的CLL患者中，p53基因异常的患者外周血肿瘤细胞中ebv-miR-BHRF1-1表达量明显升高（p<0.001）；（2）ebv-miR-BHRF1-1高表达的患者总生存时间较短（p=0.028）；（3）ebv-miR-BHRF1-1 在人p53 mRNA3’-非编码区存在两个作用靶点；（4）抑制ebv-miR-BHRF1-1可以上调p53蛋白的表达，进而导致细胞周期停滞、细胞凋亡增加和减缓细胞增殖；（5）上调ebv-miR-BHRF1-1可以下调p53蛋白的表达，进而减缓细胞周期停滞、抑制细胞凋亡和促进细胞增殖，此为CLL患者的靶向治疗提供理论依据。通过研究揭示EBV在CLL中的生物学特性和功能，为提高CLL化疗提供新的作用靶点，同时为CLL个体化治疗提供新的思路。