三个不同发育关键期PCB153暴露致小鼠发育免疫毒性及其分子机制

PCBs are toxic and persistent organic pollutant, which are commonly found in the natural environment. They are immunotoxic and can cause serious harm to public health on exposure. The toxicity of PCBs can be transmitted to offsprings through placental barrier, and people in the developmental stage are more vulnerable to its attack than those at the maturity stage. Thus, the developmental toxicity induced by PCBs is currently a global concern. Based on the three critical periods of development including gestation, lactation and pubertas, the maternal and pups exposure models were employed to comprehensively investigate the developmental immunotoxicity on mice after exposure to PCB153 in the three critical periods of development. The results may contribute to revealing the sensitivities of organisms in the different developmental stages to the toxicity effect of PCB153. The molecular mechanisms on developmental immunotoxicity would be studied by investigating the expression levels of MAPK-p38，p-p38，JNK，p-JNK，ERK1/2 and p- ERK1/2 proteins, MEF2、EIK-1、ATF-2 and CREB transcription factors, c-fos and c-jun genes, which are based on MAPK is the main signaling pathway for PCB153 induced immunotoxicity effects. The project will provide basis for valuing health risks of PCBs, and possess important significance for public health.

PCBs是广泛存在的持久性有毒有机污染物，具有较强的免疫毒性，会导致人类健康损害。PCBs可通过胎盘屏障传递给子代，且发育机体对环境毒物更加敏感，因此，PCBs致发育机体毒性受到广泛关注。基于妊娠期、哺乳期和青春期是三个关键的免疫发育时期，本项目拟采用小鼠母体暴露和幼鼠直接暴露模型，系统研究人体PCBs暴露主要检出物—PCB153致小鼠发育关键期免疫系统的毒性作用，揭示不同发育期小鼠对PCB153毒性的敏感性差异；基于MAPK是PCB153致免疫毒性的主要作用通路，在分子和基因水平探讨PCB153对小鼠发育免疫系统中MAPK-p38，p-p38，JNK，p-JNK，ERK1/2和p- ERK1/2等蛋白表达， EIK-1、ATF-2、CREB等转录因子及即早基因c-fos、c-jun表达的影响，阐明其对小鼠发育免疫毒性的分子机制，为PCBs的健康风险评价提供依据，对人类健康具有重要意义。

本项目研究非共面多氯联苯—PCB153暴露对不同发育关键期免疫系统毒性及其分子机制。采用青春期PCB153暴露模型，研究青春期PCB153暴露对小鼠发育免疫毒性，结果表明，PCB153可降低青春期小鼠免疫器官指数，降低青春期及成年后小鼠外周血中白细胞、淋巴细胞和血小板总数，降低单核-巨噬细胞吞噬指数及血清中TNF-α、IFN-γ、IL-2水平和次级抗KLH-IgM抗体的含量，且可降低脾脏淋巴细胞的增殖活性。可见，PCB153可抑制青春期及成年后小鼠的机体免疫，具有较强的免疫毒性作用。采用妊娠期PCB153母体暴露模型，研究妊娠期PCB153暴露对子代小鼠发育免疫毒性，结果表明，PCB153可提高青春期雄性小鼠免疫器官指数，提高青春期及成年后小鼠脾脏淋巴细胞的增殖活性和血清中IL-2、IL-6、IgA、IgG和IgE水平。采用哺乳期PCB153母体暴露模型，研究哺乳期PCB153暴露对子代小鼠发育免疫毒性，结果表明，PCB153可提高青春期和成年后小鼠胸腺指数及血清中IL-2、IL-6、IL-10、IgM、IgG和IgE水平，并提高青春期子代脾脏淋巴细胞的增殖活性，但显著降低子代小鼠外周血中白细胞和淋巴细胞总数，可见，在实验剂量范围内，妊娠期和哺乳期PCB153暴露可刺激子代小鼠的免疫系统，且妊娠期暴露的刺激效应强于哺乳期暴露。采用RAW264.7巨噬细胞模型，研究了PCB153的免疫毒性机制，结果表明，在实验剂量范围内PCB153可显著提高细胞因子分泌量，提高细胞中SOD活力和MDA水平；并可通过激活MAPK信号通路诱导RAW264.7细胞的炎症反应。采用共面多氯联苯—PCB126直接暴露模型，研究PCB126暴露对成年小鼠的免疫毒性作用、机制及五味子多糖的营养干预作用，结果表明，PCB126可抑制小鼠的体重增长和免疫器官指数，降低血清中细胞因子的分泌量，可诱导脾脏和胸腺组织的氧化损伤，并通过激活线粒体内部和外部凋亡通路诱导脾脏细胞的凋亡，对机体免疫具有较强的抑制作用；而羧甲基化五味子多糖对PCB126致免疫抑制毒性具有较好的营养干预作用。该研究可为PCBs的健康风险评价提供依据，对人类健康具有重要意义。