内质网与线粒体相互调控的钙信号系统模拟

The calcium ion acts as a ubiquitous cellular messenger to regulate a wide variety of cellular processes, such as gene expression, neural synapse, enzyme activity, and morphology. Based on the experimental results obtained in recent years, we will build up an intracellular calcium signaling system modulated by the coupling of endoplasmic reticulum (ER) and mitochondrial (Mi). We will develop an ER calcium channel model, consider the random movement of the channel on the ER membrane, and build up a calcium uptake channel model on Mi. Especially the coupling mechanism between ER and Mi through the calcium microdomain will be studied in detail. Through this project, we will discuss the complicated modulation of ER and Mi on intracellular calcium signals. More importantly we will investigate how the ER and Mi coupling through the calcium microdomain can modulate the initiation, various oscillation modes, propagation patterns and inhibition of intracellular calcium waves. Through this project we will understand more on the complex dynamics of intracellular calcium signals. With this project three PhD students will be trained, and at least 10 papers will be expected.

钙离子是细胞内广泛存在的一种重要的第二信使，参与并控制着细胞生命的生老病死各个过程，如细胞分裂，基因表达，新陈代谢，学习记忆，细胞凋亡等几乎所有的生命活动过程。本研究针对近年来实验上的最新结果，及其对理论建模的挑战，研究内质网和线粒体耦合调制的钙离子信号动力学系统，包括建立内质网上具有协同动力学的钙通道模型，考虑钙通道在内质网膜上的随机运动行为，建立线粒体上摄钙通道的动力学模型，特别是在系统中考虑内质网与线粒体的钙微域耦合机制。通过该项研究，我们将详细讨论内质网和线粒体对胞内钙信号的复杂调控作用，特别是揭示内质网和线粒体如何通过钙微域偶联，对胞内钙波的形成,各种振荡模式,传播和抑制产生调制和影响。该研究成果将促进我们对细胞钙信号复杂动力学过程的理解，也将促进和加深我们对细胞钙信号生物学功能的了解。通过该项研究，我们将培养3位博士生，并至少发表高水平SCI文章10篇。

按照2013年提交的本项目计划书的研究工作安排, 经过4年的研究,我们很好地完成了基金申请中的计划内容。对钙离子信号动力学研究，主要成果如下：（1）基于最近的实验数据，我们构建了一个全新的内质网与线粒体互作的Ca2+模型。我们首先建立一个4态MCU模型，MCU感受的是邻近的内质网IP3Rs通道释放Ca2+形成的钙微域内的高钙浓度，MCU把钙微域内的高钙浓度吸收进线粒体。我们的模型可以很好地重复实验上观测到的钙震荡的形状、振幅、周期等动力学特性，然后我们系统讨论了线粒体钙信号研究中存在争议的几个关键问题：线粒体可以摄入多少Ca2+，线粒体摄钙如何影响细胞质钙信号，内质网与线粒体之间形成的钙微域的尺度有多大等，得出一些有意义的结论和预测。（2）进一步，我们结合大量实验结果，提出了“内质网与线粒体间距离的减少会通过钙信号增强引发阿尔茨海默症”的理论，该假说包含了目前流行的4种阿尔茨海默症发病机制学说中提到的主要元素，为更全面地了解阿尔茨海默症的病理学提供了新的视角。（3）对于局域钙离子信号，我们通过模型计算，首次提出单通道释放的钙离子Blip信号对集团化离子通道释放的钙离子Puff信号的幅值有抑制效应。（4）我们也首次应用混合免疫多目标优化算法，研究了不同类型IP3R钙离子通道模型参数分布特性，讨论了其对钙信号的不同作用。（5）结合实验和动力学模拟，讨论了阿尔茨海默氏病神经元中Presenilin变异对IP3R钙离子通道的开关动力学影响。（6）我们通过对Bcl-2蛋白间接调控Ca2+的信号通路建立数学模型，证明了Bcl-2蛋白对钙信号有抑制作用。.我们也在癌细胞信号网络动力学、神经元离子通道随机动力学和基因调控网络建模等方面开展了科研工作，取得一下有意义的结果，如结合大量实验结果，讨论了miRNA31信号在小肠干细胞和乳腺癌细胞等中的调控作用机制；结合实验，讨论了Msi2信号在毛囊干细胞中的调控作用机制；结合实验和蛋白质动力学模拟，讨论了WalK激酶的构型变换动力学等。