基于水分子扩散的新型功能磁共振成像生理机制和方法学研究

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) is widely used in the diagnosis and underlying mechanism study of CNS diseases. However, conventional fMRI only indirectly assesses neural activity via hemodynamic coupling. Its hemodynamic origin limits both its spatial and temporal accuracy and its interpretation as a direct proxy for neural activity. Water-diffusion-based fMRI (fDMRI) was proposed as a more accurate and direct fMRI method to detect neural activity. However, the unclear physiological basis, limited methods, and poor specificity in fDMRI hinder its further application in biology and clinical studies. Here, we study the physiological basis and the MR signal biophysical mechanism underlying fDMRI. This will be achieved by direct correlation study between fDMRI and neural activity via simultaneous calcium fluorescence imaging and fDMRI acquisition on biology model of neural activity in vitro and in vivo, and developing advanced MRI methods to quantitatively measure the essential physiological processes in neural activity affecting water diffusion in tissue. Based on these results, we will develop advanced fDMRI methods, for example, filtered exchange imaging MRI, to improve the specificity of fDMRI in the detection of neural activity, and to provide a novel biomedical imaging tool for whole-brain, non-invasive, highly accurate, and highly specific neural activity measurement.

功能磁共振广泛应用于中枢神经系统相关疾病的诊断及发病机制的研究，然而基于血液动力学的传统功能磁共振对神经活动的测量存在信号解读复杂、响应速度慢、空间定位模糊等弊端。近年来，基于水分子扩散的新型功能磁共振成像（fDMRI）在空间定位、响应速度等方面展现出巨大优势，逐渐成为国际研究热点。然而，现有的fDMRI技术生理机制不明确、成像方法单一、且对神经活动检测的特异性差，阻碍了其在生命科学及临床问题等领域的应用。本项目将利用离体和体内神经活动生物模型，通过建立磁共振与钙离子荧光信号同步采集平台以及开发快速、定量测量细胞体积、细胞膜通透性等关键生理参数的磁共振技术，研究并揭示fDMRI信号的生理来源及产生的生物物理机制。并在此基础上，通过开发基于二维扩散交换波普等原理的新型fDMRI方法，提高fDMRI技术对活体组织中神经活动检测的特异性，实现全脑尺度上对神经活动的无创、高精准度、高特异性测量。

水分子扩散的功能磁共振成像（fDMRI）是一种新型功能磁共振成像技术，在时空分辨率方面展示出一定优势，但其检测神经活动的磁共振生物物理机制依然不明确，阻碍了该技术的进一步转化和应用。针对此，本项目的主要研究内容包括（1）明确fDMRI检测神经活动的生物物理机制，即哪种神经活动通过什么方式引起了fDMRI的信号变化；（2）开发fDMRI新方法，实现对神经活动中特定生理过程的特异性检测，从而提高fDMRI对神经活动检测的灵敏度和特异性。..重要结果、关键数据及科学意义总结如下：.（1）发现了神经活动能够调控神经元中水分子跨细胞膜运输速率，是fDMRI检测神经活动的主要生物物理机制。本项目发现神经元细胞的快速跨膜水分子交换，主要是受钠钾泵调控，进而利用同步磁共振-钙离子荧光成像研究平台，发现了神经活动能够引起细胞内外的水分子交换速度成倍数增大，证明了基于跨膜水分子交换的新型功能磁共振方法能够灵特异性检测神经活动中的离子运输现象，是一种理想功能磁共振标志物。..（2）发展了能够特异性检测水分子跨膜运输的新型fDMRI方法–过滤交换磁共振成像技术。传统的扩散磁共振成像技术对水分子跨膜运输过程并不敏感，且对细胞形态、大小等多种生理参数敏感，缺乏特异性。申请人通过设计多维扩散交换磁共振成像序列，构建了“过滤–交换–检测”三维标记的水分子跨膜运输多维扩散磁共振成像原理，实现了对脑内不同跨膜过程的特异性测量。同时，运用人工智能技术，成功优化了相关采集技术的扫描时间和参数重建效率。 ..（3）意外发现：首次揭示了胶质瘤细胞中水分子跨膜运输的主要分子机制为水通道蛋白4（AQP4），成功发展了胶质瘤高分辨AQP4分子影像技术，并在胶质瘤的放化疗抵抗预测方面展现出巨大应用价值。在本项目中，胶质瘤细胞作为神经元细胞的对照组，取得了以上的意外发现。