大肠癌发生中PcG蛋白、组蛋白甲基化与ERK通路的关系

PcG蛋白 在生物体生长发育和疾病中起重要调控作用,其保守复合体PRC1、PRC2之核心亚基BMI1、EZH2通过催化组蛋白甲基化等修饰使染色体变构而介导靶基因表型沉默。ERK-MAPK信号通路是体内调节细胞周期的重要途径;两者均与肿瘤发生密切相关。且后者的MAPKAPK-3可磷酸化特定的PcG蛋白，改变其与染色质的结合状态参与动态调控基因。我们研究发现,ERK信号通路可影响DNA甲基化而参与大肠癌的发生。但PcG蛋白之于大肠癌发生发展意义及其作用途径如何?是否与ERK-MAPK相关及是否涉及到其他表观遗传修饰变化等均未明确。我们欲在大肠癌手术标本及其癌前疾病腺瘤的内镜活检标本和大肠癌细胞系中，分析PcG蛋白与ERK-MAPK通路及组蛋白甲基化之间可能的网络联系。有望进一步明确大肠癌发生机制，并为预防大肠癌提供新思路。

表观遗传调控因子PcG蛋白(polycomb group proteins)在生物体生长发育和疾病过程中起重要作用，其表达异常与肿瘤的发生、发展密切相关。EZH2是PcG蛋白复合体的催化活性成分之一，具有组蛋白甲基化酶的活性，在多种恶性肿瘤中过表达。但未有EZH2与结直肠癌侵袭性的相关研究。本课题主要研究EZH2的临床意义、生物学效应及相关通路机制。体外实验发现敲除EZH2可显著降低细胞侵袭性及减少基质金属蛋白酶2/9(matrix metalloproteinases 2/9,MMP2/9）的分泌。体内试验发现敲除EZH2显著提高整体存活率及减少肺转移。相反，过表达EZH2与对照组相比则明显增加肺转移率并降低整体存活率。EZH2诱导的结直肠癌细胞侵袭性可能依赖于维生素D受体（vitamin D receptor, VDR)表达的下调，后者可作为衡量结直肠癌侵袭性的标志物。EZH2调控VDR启动子区的组蛋白赖氨酸27位点三甲基化（H3K27me3）。此外，研究还发现在结直肠癌细胞中，STAT3直接结合至EZH2启动子区并下调VDR表达。于患者正常组织相比，结直肠癌组织中的EZH2与磷酸化STAT3及VDR表达呈显著负相关。此研究揭示了EZH2在结直肠癌侵袭性中的作用，并证实VDR为EZH2的靶蛋白之一。EZH2表达受STAT3的直接调控，因此STAT3则可能在EZH2介导的VDR下调的结直肠癌中起重要作用，从而该通路可为侵袭性结直肠癌提供潜在治疗靶。