基于新型吲哚类1,3-偶极体的稠环吲哚不对称合成及生物活性研究

Chiral fused polycyclic indole skeletons are core structures existing in natural alkaloids, as well as privileged scaffolds for drug molecules, and has been emerging as an important and hot research topic in the field of organic synthesis and drug discovery. In the view of the constant demand for new synthetic methodologies from diversity-oriented organic synthesis and new drug research, it’s of great significance to develop structurally new synthons for the construction of structurally diverse chiral fused polycyclic indoles. We are dedicated to design novel indole-derived 1,3-dipoles with multiple reactive sites by combining indole and allyl (propargyl) alcohol building blocks, and develop a series of catalytic asymmetric 1,3-dipolar [3+2]/[3+3] cycloadditions. Based on the aforementioned synthetic methods, we could synthesize a variety of structurally diverse and potential biologically active chiral five(six)-fused polycyclic indole compounds, which will be used for biological test. In conclusion, the project could break the limitation for the types of 1,3-dipole, greatly enrich the chemistry of asymmetric dipolar cycloadditions, and provide a new method and strategy for the asymmetric synthesis of chiral fused polycyclic indole derivatives, as well as deliver structurally novel lead compounds for drug discovery.

手性稠环吲哚结构作为天然生物碱的核心结构和药物分子的优势骨架，已经成为有机合成和创新药物研究中最重要的研究热点之一。鉴于结构多样性导向的有机合成化学和新药研发对新型有机合成方法和策略的不断需求，通过设计开发结构新颖的合成子来实现手性稠环吲哚化合物的多样性合成具有十分重要的意义。本项目巧妙地将吲哚骨架与烯（炔）丙醇模块进行结合，设计开发具有多重反应位点的新型吲哚类1,3-偶极体，发展其参与的一系列催化不对称1,3-偶极[3+2]/[3+3]环加成反应，合成一系列结构多样且具有潜在生理活性的手性吲哚并五（六）元稠环化合物，并进行生物活性测试研究。本项目研究不仅将突破1,3-偶极体的类型限制，丰富不对称偶极环加成反应的化学内涵；同时也为手性稠环吲哚化合物的不对称合成提供新策略与新思路；以及有望为创新药物研究提供结构新颖的先导化合物。

手性稠环吲哚结构作为天然生物碱的核心结构和药物分子的优势骨架，已经成为有机合成和创新药物研究中最重要的研究热点之一。本项目致力于设计开发新型吲哚类1,3-偶极体，并通过发展其参与的催化不对称环加成反应，合成结构多样的手性稠环吲哚化合物，主要进展如下：1) 设计并合成了乙烯基吲哚并恶唑酮底物，利用其在金属钯或铱催化作用下，生成金属π-烯丙基吲哚1,3-偶极体，实现了该类偶极体与缺电子烯烃、酸酐之间不对称[3 + 2]环加成反应，合成了手性环戊烷并[b]吲哚和手性四氢吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物；2) 利用金属铱和氮杂卡宾协同催化体系，实现了吲哚类1,3-偶极体与α, β-不饱和醛之间的区域发散性[3 + 2]和[3 + 3]环加成反应，分别构建手性四氢吡咯并[1,2-a]吲哚和手性六氢吡啶并[1,2-a]吲哚骨架；3) 设计并合成了乙炔基吲哚并恶唑酮底物，利用其在铜催化作用下，生成联烯铜吲哚1,3-偶极体，实现了该类偶极体与吖内酯之间不对称[3 + 2]环加成反应，合成了手性四氢吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物；4) 利用铜和路易斯碱协同催化体系，实现了联烯铜吲哚1,3-偶极体与芳基乙酸之间的不对称[3 + 2]环加成反应，合成了手性四氢吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物。本项目研究不仅丰富了不对称偶极环加成反应的化学内涵，同时也为手性稠环吲哚化合物的不对称合成提供新策略与新思路。