CXCL5/CXCR2对肝癌生长转移的作用、机理及临床病理意义

Nowadays, tumor microenvironment, consisting of tumor cells, stroma cells and cytokines, has been highlighted in tumor metastasis. The Inflammatory cytokines (including chemokines) and their receptors, such as TNF-α、IL-8、CXCL5、CXCL12、CXCR4, affect the tumor growth, apoptosis, angiogenesis and metastasis through complex network regulation. Our previous study elaborated the mechanism of IL-8 production induced by tumor necrosis factor-α in HCC cell lines and found the expression of CXCL5 significantly elevated in HCC cell lines with high metastasis potential, which could also be stimulated by TNF-α. Our research here aims to illustrate the role of CXCL5/CXCR2 in HCC growth and metastasis and its mechanism of cross-talk and feedback with IL-8 induced by TNF-α. Using high through-put gene chips and modern bio-informatic technology, our research also expects to construct chemokines interaction network and to clarify the clinic prognosis value of CXCL5 or other key chemokines. This project also makes it possible for the discovery of new therapy targets and prognosis indicators.

肿瘤微环境在肿瘤转移中的作用日益受到重视，肿瘤微环境是由肿瘤细胞、间质细胞及细胞因子等构成。微环境中炎症因子（含趋化因子）及其受体，如TNF-α、IL-8、CXCL5、CXCL12、CXCR4等，通过复杂的网络化调控，影响着肿瘤的生长、凋亡、血管生成和转移。我们前期研究了TNF-α调控IL-8分泌的机制，预实验发现趋化因子CXCL5在肝癌高转移潜能细胞株中表达显著升高，其分泌亦受TNF-α的诱导。本课题旨在研究CXCL5/CXCR2对肝癌生长转移的作用及机理；CXCL5/CXCR2对TNF-α诱导IL-8分泌的交互作用及反馈调节机制；并利用高通量基因芯片和现代生物信息学技术，构建趋化因子相互作用网络，明确CXCL5或其他关键趋化因子的临床预后价值。本研究有可能发现新治疗靶点和新预后指标。

研究背景：肿瘤微环境在肿瘤转移中的作用日益受到重视，肿瘤微环境是由肿瘤细胞、间质细胞及细胞因子等构成。微环境中炎症因子（含趋化因子）及其受体，如IL-8、CXCL5、CXCL12、CXCR4等，通过复杂的网络化调控，影响着肿瘤的生长、凋亡、血管生成和转移。.研究内容：本课题围绕趋化因子CXCL5展开，研究CXCL5/CXCR2对肝癌细胞迁移侵袭的影响及其信号机制；探索调控CXCL5分泌的上游信号分子EGF及其对CXCL5和 IL-8分泌的交叉调控机制；阐明CXCL5同族趋化因子CXCL6在肝癌细胞和人肝癌组织中的表达及其临床意义，并探索HIF-1α对CXCL6的调控作用。.重要结果与数据：（1）趋化因子CXCL5与CXCR2结合，通过激活ERK1/2/MAPK、p-38/MAPK、JNK/MAPK信号通路，以自分泌和旁分泌形式，促进肝癌细胞的迁移和侵袭。结合同期文献中报道的体内试验和临床样本验证结果，均提示CXCL5能促进肝癌的发展，是预后差的标记物；（2）EGF通过激活PI3K/Akt信号通路，促进肝癌细胞分泌CXCL5和IL-8； CXCL5负反馈调节IL-8分泌，CXCR2与EGFR间存在交叉对话。这些结果提示CXCL5的分泌受到上游因子及相关趋化因子的影响，其调控网络复杂且精密；（3）肝癌组织中CXCL6表达升高与预后差相关， HIF-1α直接参与了CXCL6基因的表达调控，HIF-1α通过调节CXCL6增强细胞的侵袭和迁移能力。CXCL6在缺氧导致肿瘤进展、远处转移的过程中起关键作用。.科学意义：本研究发现与肝癌转移潜能相关的趋化因子CXCL5、CXCL6，有望成为临床肝癌转移有效的诊断及干预分子靶点。.