褐藻硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖的构效关系与抗帕金森病机制研究

Parkinson’s disease (PD), a neurodegenerative disease, often occurs in the elderly people. And the main show is movement obstacle. One research focus of the PD treatment is to inhibit the apoptosis of dopamine (DA) neuron for the protection of nervous system. Our previous studies showed that glucuromannan oligosaccharides and their sulfation derivatives had significant neuropretection on the DA neuron. This might be attributed to the anti-apoptosis of DA neuron. Thus, on the one hand, sulfated glucuromannan oligosaccharides with different patterns and degrees of sulfation were prepared through discriminative protection to explain the relationship between sulfation pattern and degree and anti-PD activity and anti-apoptosis of DA neuron; On the other hand, detecting the neuronal apoptosis associated gene and protein expression both in vitro and in vivo is to discuss the mechanism of anti-apoptosis of DA neuron. The results would establish a theoretical basis for the new candidate sulfated glucuromannan oligosaccharides for the PD treatment.

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种多发于中老年人、以运动障碍为主要表现的神经系统退行性疾病。抑制多巴胺（DA）神经元凋亡，从而保护神经系统，已成为PD治疗的研究热点。课题申请人发现昆布来源的甘露葡萄糖醛酸寡糖及其硫酸化衍生物对DA神经元有显著的保护作用，其作用机制可能与抗DA神经元凋亡活性有关。本课题一方面拟通过定位硫酸化修饰制备得到不同硫酸化取代位置和不同硫酸化程度的硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖单体，从而阐述硫酸化方式与硫酸化程度与抗PD活性、抗DA神经元凋亡作用的构效关系；另一方面，拟通过PD细胞模型和PD小/大鼠模型，检测与神经元凋亡相关的基因和蛋白的表达，探讨抗DA细胞凋亡的作用机制。研究结果可为硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖作为新型抗帕金森病候选药物奠定理论基础。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种多发于中老年人、以运动障碍为主要表现的神经系统退行性疾病。抑制多巴胺（DA）神经元凋亡，从而保护神经系统，已成为PD治疗的研究热点。本项目的研究内容主要分为以下七个方面：1）定位硫酸化甘露葡萄糖醛酸四糖的制备及结构表征；2）随机硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖的制备；3）硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖的结构分析；4）阴离子色谱法分离纯化硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖；5）硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖的构效关系研究；6）甘露葡萄糖醛酸寡糖及其硫酸化衍生物的PD小鼠实验；7）高抗PD 活性寡糖单体的作用机制。. 在样品制备和表征方面，成功制备了9种硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖，并系统地研究了结构特征和硫酸化衍生顺序，为硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖的开发提供理论依据。在构效关系方面中，发现甘露葡萄糖醛酸及其衍生物的构效关系因模型的不同，未能获得一定规律。在活性与机制研究方面，体外研究发现：甘露葡萄糖醛酸寡糖显著提高PC12细胞的活力，提高线粒体膜电位水平，抑制ROS对线粒体的损伤，从而抑制PC12细胞凋亡的发生；体内研究发现：甘露葡萄糖醛酸寡糖显著地改善PD小鼠的行为学障碍；提高多巴胺的含量及酪氨酸羟化酶（TH）在纹状体和黑质中的蛋白表达水平，抑制多巴胺能神经元的损伤；同时，调节PI3K/Akt信号通路，抑制凋亡的发生。. 此外，还发现硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖不仅具有神经保护作用，同时对人肺癌细胞A549，人肝癌细胞Huh7.5和人慢性髓系白血病细胞株K562均具有一定地抑制作用，然而对人肝癌细胞表现出最强的抑制活性，因此推测硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖可以选择性地抑制肝癌细胞。. 甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物作为结构明确的新型糖类化合物，可以为研制出具有我国自主知识产权的海洋原创性药物提供结构新颖的活性先导化合物，为我国海洋创新药物的研究与开发奠定基础。