链霉菌次级代谢产物生物合成中重要调控基因作用的分子机制

微生物次级代谢产物中最重要的是抗生素，在目前所知的天然抗生素中，约60%是由链霉菌产生的。由于抗生素的大量使用及一些菌株的抗性基因在环境中的平行转移等导致抗药性菌株越来越多，一些常用的抗生素在逐渐失去其应有的作用，这将给人类生存带来极大的威胁和挑战。如何获得新的微生物资源及其新型次级代谢产物，如何在现有微生物资源的基础上挖掘具有生物活性的新型化合物以及如何将现有的天然化合物开发成为临床上可用的药物是近年来微生物学领域和医药生物技术领域将要重点解决的问题。本项目主要以已完成基因组全序列分析的圈卷产色链霉菌和禾粟链霉菌为模式，研究其次级代谢产物生物合成中重要调控基因在转录调控中作用的分子机制，旨在阐明调控网络和建立调控模式，为抗生素生物合成途径的定向改造、隐性基因簇的激活及其获得有应用前景的新型次级代谢产物提供重要的理论依据和指导。

该项目主要阐明了谷氏菌素的生物合成途径及其重要调控基因-gouR 作用的分子机制，相关结果发表在Chem Biol及AEM等国际SCI杂志。同时，揭示了JadR*在杰多霉素生物合成中调控的分子机制，jadR*是杰多霉素生物合成基因簇中一个TetR家族的调控基因，JadR*能通过结合在四个基因jadY, jadR1, jadI 和jadE的上游区域、通过直接抑制这四个基因的转录来负调控杰多霉素的生物合成。杰多霉素终产物（JdB）及其生物合成中间体（DHU，DHR 和JdA）能够调节JadR*的DNA结合活性；SPR结果显示JadR*对DHR的亲和力最好。JadR*以及杰多霉素合成前期中间体分子特别是DHR，通过前馈机制调控了辅因子的供给。这种对jadY的精细调控能够及时为杰多霉素合成提供FMNH2/FADH2，从而避免了NAD(P)H的无谓消耗, JadY作为一种还原酶，它协助JadG完成DHR（脱氢腊伯罗霉素）到JdA（杰多多霉素A）的氧化开环过程，相关结果发表在Mol Microbiol (2013 )上。阐明了委内瑞拉链霉菌中γ-丁酸内酯（SVB1）及其受体JadR3在杰多霉素生物合成的调控机制, 首次揭示了SVB1信号分子可诱导委内瑞拉链霉菌和天蓝色链霉菌种间不同抗生素的产生，这是至今为止链霉菌信号分子 (γ-丁酸内酯) 研究近50年来有关种间信号分子相互作用的最清楚的直接证据，相关研究结果于2014年发表在微生物学领域最有影响力的刊物Mol Microbiol上。由于谭华荣领导的实验室在链霉菌抗生素生物合成调控领域取得了突出的成绩，2013和2014年分别被微生物学领域的高端杂志Microbiol Mol Biol R和Trends Microbiology特邀撰写了综述性论文，显示了中国在抗生素生物合成调控研究领域已经走在了国际前列，对国际上本领域的研究具有重要的引领和影响作用。