CPEB4抑制结直肠癌生长的功能及机制研究

Colorectal carcinoma (CRC) is one of the most common cancers worldwide. CPEBs (cytoplasmic polyadenylation element binding) including CPEB1, CPEB2, CPEB3 and CPEB4 are a cluster of RNA binding protein that mediates gene expression at the post-transcriptional level and are strongly implicated in malignant tumor progression. Our previous work revealed that the expression level of CPEB4 was downregulated in CRC tissues and the low expression of CPEB4 related to poor survival. Meanwhile, overexpression of CPEB4 could inhibit the CRC cell proliferation in vitro and repress tumor growth in vivo. These results suggest that CPEB4 may be a key contributor to CRC malignancy as a potential new tumor suppressor. This project plan to reveal the molecular mechanism of CPEB4 in CRC tumorigenesis by assessing its impact on the malignant phenotypes and cellular processes of CRC cells, and by the identification of its functional targets in CRC. Then, the relationship between CPEB4 expression and clinicalpathological features of CRC patients will be analyzed in order to evaluate the clinical significance of CPEB4 in CRC. The present project will find some theoretical and experimental information for the tumorigenesis, and will provideimportant guidance for the diagnosis, therapy and prognosis of CRC.

结直肠癌(CRC)是常见的恶性肿瘤之一。CPEB（1-4）家族编码一类RNA结合蛋白,它们能与3’UTR序列中CPE元件相结合，调节mRNA稳定性，在转录后水平调控靶基因的表达。现有研究显示CPEB与细胞生长及分化密切相关，并在多种恶性肿瘤中差异表达。据报道，家族新成员CPEB4与胰腺癌及肝癌关系密切，但功能尚存争议。申请者前期研究发现，CPEB4在CRC中表达显著下调并与预后相关，过表达CPEB4在体内外均能显著抑制CRC细胞生长，提示其为CRC中一个新的抑癌基因。本项目拟在此基础上，应用多种实验手段深入研究CPEB4对CRC细胞恶性表型及癌变相关的细胞生命活动的影响，并通过鉴定其靶基因，阐明CPEB4调控CRC发生发展的分子机制；进一步结合临床样本，分析CPEB4及其靶基因的临床应用价值。研究结果可为阐明CRC的发病机制提供新的理论和实验依据，并为CRC的诊断、治疗和预后提供重要指导。

CPEB基因家族编码一类能够在转录后水平调控基因表达的RNA结合蛋白, 有研究显示该家族与细胞生长及分化密切相关。本项目关注其中成员之一CPEB4在结直肠癌进展中的功能与作用机制。本项目研究发现，在TCGA数据库的配对样本中，CRC组织中CPEB4的mRNA水平显著低于相应的癌旁组织；此外，在150对本土来源的配对样本中，CRC组织中CPEB4的mRNA水平和蛋白水平均显著低于相应的癌旁组织，而且较低的CPEB4基因水平与CRC患者的不良预后相关。CRC细胞中过表达CPEB4基因，能够显著抑制细胞的生长增殖、克隆形成和裸鼠皮下成瘤能力。CPEB4蛋白能够结合并稳定CDKN1A mRNA，使CDKN1A mRNA的3’末端polyA长度增加，而且细胞周期关键基因CDKN1A是CRC细胞中CPEB4基因的功能性靶基因。本研究结果证实CPEB4基因在结直肠癌中起到抑癌作用，该基因与其调控的靶基因CDKN1A，都具备用于结直肠癌的临床病理、诊断、治疗上的价值。