cAMP在近视形成中的机制研究

The development of myopia is associated with scleral extracellular matrix remodeling. However, the molecular mechanisms underlying myopia are mostly unclear. Cyclic AMP is a second messenger which regulates collagen synthesis in tissues, such as lung, liver and kidney. Our preliminary studies have found that reducing cAMP level could hinder the progression of myopia without affecting normal visual development. So, we get a hypothesis that cAMP controls scleral extracellular matrix remodeling and results in myopia. In order to investigate the role of cAMP in myopia pathogenesis, we will firstly perform analyses to verify cAMP modulating visual development and myopia progression and its site of action. Second, mechanistic studies will be performed in vivo and in vitro to determine whether cAMP modulate myopia development by regulating sclera collagen synthesis. Then, we will find out the specific PDEs and AC subtype regulating cAMP level in sclera. Finally, we will confirm the specific PDEs and AC subtype that modulate myopia development to search for a possible therapeutic target for myopia. Through this research, we are expected to determine the role of cAMP in visual development and myopia pathogenesis, explain the mechanism of sclera remodeling, so as to further clarify the mechanism of myopia.

巩膜细胞外基质重塑的是近视形成的关键环节，但其具体机制未明。在肝、肾组织cAMP可以调控胶原合成，我们前期研究发现降低cAMP水平可特异性抑制近视进展而对正常的屈光发育无影响。因此，我们提出"cAMP参与调控巩膜细胞外基质的重塑而导致近视"这一假说。本研究将从研究cAMP调控胶原的合成和降解的角度入手，明确cAMP在近视发生中的作用及其机制。首先，明确cAMP水平参与调控屈光发育和近视的形成及其作用部位；其次，我们将通过体内和体外实验进一步明确cAMP调控巩膜胶原合成机制；之后，明确巩膜组织中调节cAMP水平的PDE家族和AC的亚型；最后，明确参与调控近视形成过程的PDEs和AC亚型，为寻找可能的特异性近视药物治疗研发的分子靶点。通过上述研究，我们可望阐明cAMP在屈光发育和近视发生中的作用及其机制，解释巩膜重塑的调控机制，从而进一步阐明近视发生发展的机制。

巩膜细胞外基质重塑在近视的发生发展中发挥着重要作用，但是人们对巩膜胶原合成和降解的调控机制知之甚少。环腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，简称为cAMP）是各种成纤维细胞细胞活化和分化的重要负性调节因子，参与调控胶原的合成和降解，但cAMP是否能调控巩膜胶原合成以及在近视形成中是否发挥作用尚未可知。我们的高度近视基因定位研究结果提示cAMP可能参与巩膜胶原合成并可参与屈光发育和近视形成。因此本项目提出“巩膜内cAMP水平的增加可通过抑制巩膜胶原合成从而导致近视形成”这一个工作假设。由此本项目检测了近视过程中眼球组织cAMP的变化；干预眼球cAMP以研究cAMP变化对近视形成及巩膜胶原合成的影响；探究巩膜中cAMP合成酶ADCYs及降解酶PDEs 亚型的表达情况，明确影响屈光发育和近视形成的特异性PDEs 和AC 亚型。通过本项目的研究，我们得出以下结论：1）形觉剥夺性近视过程中巩膜cAMP水平上升，抑制cAMP延缓形觉剥夺性近视的进展，说明巩膜cAMP上调参加了近视的发生发展；2）外源促进眼球局部cAMP合成后检测豚鼠巩膜胶原合成，发现I型、III型及V型胶原合成均下降。此外，利用原代培养的人巩膜成纤维细胞研究也发现，激动cAMP合成后胶原合成及分泌均下降。说明cAMP可以抑制巩膜成纤维细胞胶原合成，并有可能因此参与近视形成；3）PDE4B及ADCY7可能参与了近视过程中巩膜cAMP的上调。综合以上研究结果，本项目提出巩膜cAMP可能通过抑制巩膜成纤维细胞胶原合成进而促进近视形成，提示cAMP可作为近视药物研究的一个新靶点。本项目也可为近视的药物治疗找到新的有效和特异性靶点。