Cyclin B1/cdc2促进食管癌侵袭转移的作用机制研究

肿瘤细胞的基本特征是失控性生长，而细胞周期调控机制的破坏是失控性增殖的一个主要原因。细胞周期蛋白cyclin B1作为细胞周期重要的调节因子，与催化亚基cdc2相结合促进细胞周期G2/M期的转换。我们前期工作表明：cyclin B1促进食管癌细胞侵袭转移等恶性表型的形成和EMT的发生，cyclin B1调节骨架蛋白migfilin的表达，siRNA敲降migfilin可逆转cyclin B1高表达诱导的细胞运动性增强，cdc2与migfilin存在共定位。本项目拟进一步揭示cyclin B1/cdc2促进食管癌侵袭转移的作用机制：质谱分析等实验方法研究cdc2对migfilin磷酸化修饰，以阐明cdc2对migfilin的调节模式及生物学作用；检测cyclinB1/cdc2与EMT相关蛋白在人类食管癌标本中的相互关系。本研究将进一步确立cyclin B1/cdc2诱导EMT的机制。

肿瘤细胞的基本特征是失控性生长，而细胞周期调控机制的破坏是失控性增殖的一个主要原因。细胞周期蛋白cyclin B1作为细胞周期重要的调节因子，与催化亚基cdc2相结合促进细胞周期G2/M期的转换。我们前期工作表明：cyclin B1促进食管癌细胞侵袭转移等恶性表型的形成和EMT的发生，cyclin B1调节细胞骨架黏连蛋白migfilin的表达，siRNA敲降migfilin可逆转cyclin B1高表达诱导的细胞运动性增强。在此项目的研究中，我们发现，cyclin B1与migfilin的连接位点在migfilin蛋白的c末端，cdc2与migfilin的连接位点也在migfilin蛋白的c末端。migfilin与cyclin B1一样，是由泛素连接酶－后期促进复合体（APC ）催化，通过泛素-蛋白酶体途径降解，并且它们的APC激活因子都是cdc20。cdc20与migfilin的连接位点也在其c末端，且cdc20识别migfilin的降解结构域也在migfilin的c末端上，因此，推测cyclin B1通过与migfilin c末端结合，影响cdc20识别migfilin的泛素化降解结构域，从而影响其稳定性。在食管癌标本中检测cyclin B1的表达并进行随访，发现cyclin B1在食管癌中是个癌基因，与食管鳞癌的分化和转移相关，能够影响食管癌病人的生存。此外，我们研究发现cyclin B1是通过信号通路PTEN/Akt介导了食管癌细胞抗顺铂和紫杉醇的药物敏感性。migfilin参与调控神经胶质瘤细胞的运动性，其表达与神经胶质瘤的预后密切相关；migfilin与神经胶质瘤细胞的抗凋亡能力呈负相关，在顺铂诱导的神经胶质瘤细胞凋亡中，通过影响凋亡相关蛋白PARP、caspase3和Bcl-xL而调节细胞凋亡。