组蛋白去乙酰胺酶抑制剂在皮肤T细胞淋巴瘤中的抵抗及联合治疗

Histone deacetylase inhibitors (HDAC-I) is a novel choice in the treatment of refractory cutaneous T-cell lymphomas (CTCL), however, some patients are recalcitrant. Lack of biomarker to predict therapeutic response is an important clinical problem. Our preliminary studies showed that ⑴ compared to sensitive HH cell line, increased expression of autophagy related genes were found in vorinostat-resistant HH/VOR cell line; ⑵miRNA expression profiling was different in vorinostat-resistant and -sensitive cell lines; ⑶ RANK/RANK-L/NF-κB signal was involved in HDAC-I resistance. The overall objectives of this translational project are to identify biomarkers of response and resistance to HDAC-I and to develop hypothesis-driven combination therapies with agents that are predicted to act synergistically or additively in CTCL, such as denosumab/curcumin.

组蛋白去乙酰胺酶抑制剂(HDAC-I)是目前治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的新选择，但部分患者治疗抵抗，缺失临床疗效生物标记是重要缺陷。我们的预试验显示：⑴与敏感性CTCL细胞系相比，抵抗性CTCL细胞系的自体吞噬相关基因表达增加；⑵两组细胞系miRNAs表达模式不同；⑶RANK/RANK-L/NF-κB信号与CTCL 中HDAC-I的抵抗性有关。本研究旨在⑴观察敲低自体吞噬相关基因及应用自体吞噬抑制是否能够逆转HDAC-I 的抵抗性；⑵在CTCL 细胞系及HDAC-I 治疗的CTCL患者的配对标本中验证候选miRNAs，鉴定对HDAC-I反应或抵抗的miRNAs；⑶通过在体外和体内实验检测狄诺塞麦/姜黄素是否通过抑制CTCL中RANK/RANK-L/NF-κB信号，增加HDAC-I的抗肿瘤效应，开发预计对CTCL有协同或附加作用的制剂以联合治疗。

组蛋白去乙酰胺酶抑制剂 (HDAC-I)是目前治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的新选择，但部分患者治疗抵抗，寻求临床疗效生物标记和合理的联合治疗迫在眉睫。为阐明自体吞噬在HDAC-I治疗CTCL中的作用，本项目研究了HDAC-I敏感和抵抗的CTCL细胞的自体吞噬相关基因的表达差异，发现与敏感的CTCL细胞相比，抵抗细胞系的LC3和Beclin-1的表达增加, 且自体吞噬抑制剂羟氯喹可敏化抵抗的CTCL细胞对HDAC-I的敏感性。为鉴定CTCL对HDAC-I治疗抵抗的小RNA，本项目应用miRNA表达芯片筛查了HDAC-I敏感和抵抗的CTCL细胞的miRNAs的表达差异，其中鉴定发现miRNA-301a／miRNA-21在抵抗的CTCL细胞高表达，且抑制miRNA-301a／miRNA-21降低了CTCL细胞生长。为寻求CTCL中HDAC-I合理的联合治疗，本项目探索了姜黄素／苦参碱可能的协同作用，体内外实验显示姜黄素可通过抑制RANK/NF-κB信号通路加强HDAC-I的抗CTCL作用；苦参碱可抑制CTCL细胞增殖和促进细胞凋亡，并可协同HDAC-I抗CTCL的作用。我们还发现PAK1在CTCL中呈高水平表达，PAK1表达减低后CTCL细胞增殖受抑制，进一步通过一系列体外实验揭示PAK1高表达通过抑制p21和PUMA表达导致CTCL的发生发展。综上，本项目初步阐明了自体吞噬和miRNAs表达差异在HDAC-I治疗CTCL抵抗中的作用，探索了HDAC-I治疗CTCL有协同作用的药物及其可能机制，延伸发现了PAK1可能作为未来抗CTCL靶向药物研发的新靶点。