新型肾脏内源性高血压拮抗因子的研究

肾脏在高血压发病中起着重要的作用。我们首创了在髓袢升支粗段表达持续性活化血管紧张素受体的URO-AT1R（N111G）转基因小鼠，发现该小鼠不仅基础血压正常，而且在给予高盐饮食或者长期血管紧张素灌注后血压升高幅度明显低于野生型小鼠，提示该转基因小鼠具有一定的抗高血压的特性。目前高血压的研究领域中常用的动物模型多为高血压易感型，这种具有抵抗血压升高的动物模型很少见。 .本立项拟从基因和蛋白质两个方面对该转基因小鼠进行深入解析，利用荧光实时定量PCR和蛋白二重电泳，蛋白质谱分析技术检测该转基因小鼠肾脏中具有调节血压作用的因子。在此基础之上，使用特异性蛋白抑制剂或激活剂改变该因子在转基因小鼠体内的表达，观察血压的改变，从而确认其调节血压的作用。.本研究将可能发现全新的与动脉血压调节相关的因子，为进一步阐明高血压的发病机制，探索高血压的治疗和预防措施提供理论依据，具有极其重要的临床应用价值。

肾脏参与机体的血压调节，在高血压的发病中起着极其重要的作用。本立项通过对高血压有拮抗作用的URO-AT1R(N111G)转基因小鼠肾脏基因和蛋白表达差异的分析，寻找该小鼠肾脏中可能参与血压调节的因子，从而为研究新的高血压治疗药物和方法提供依据。. 随着中国人口老龄化的进展，高血压的发病率逐年上升，流行病调查显示：我国成人高血压的发病率近20%。 高血压是导致脑卒中、冠心病等重要危险因素，也是引起死亡的常见疾病。高血压的预防和有效治疗已经成为国民保健的重要任务。.参与机体血压调节的机制很多，包括神经、内分泌、水、电解质等等。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调节动脉血压和水、电解质平衡的重要内分泌因子。除了血液循环，机体内多个脏器包括心脏、脑、肾脏等也存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统。既往的研究提示肾脏内RAAS的激活可导致血压的升高，但是我们制作的表达在髓袢升支粗段的血管紧张素受体持续性激活转基因小鼠却未表现出高血压，与此相反，在给予血管紧张素灌注或高盐饮食等促进血压升高的处理后，转基因小鼠血压升高程度显著低于野生型小鼠，提示该转基因小鼠存在某些拮抗高血压的保护性因子。. 本项目的主要目的是通过对该转基因小鼠的基因和蛋白水平的深入解析，探索其拮抗某些升血压因素的保护机制，从而进一步阐明高血压的发病机理，为研究更加有效的高血药治疗药物和预防措施提供依据。利用荧光实时定量PCR法，我们检测到NO合成酶（eNOS）和环氧酶（COX2）在基因转录水平上有明显增高，而eNOS和COX2在调节肾脏血流灌注、水钠重吸收以及机体血压中具有重要作用；利用蛋白质谱分析技术，我们发现在转基因小鼠肾脏中有多个蛋白表达明显升高或者下调，其中包括细胞膜蛋白、结构蛋白以及转录因子等，提示多种机制参与该转基因小鼠的拮抗高血压保护机制。