miR-340/c-Met通过下调MMP-9表达缓解肝脏缺血再灌注损伤的作用机制研究

Ischemia/reperfusion (I/R) injury is a process whereby hypoxic organ damage is accentuated following return of blood flow and oxygen delivery. Our previous research suggests that matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) may be involved in hepatic I/R Injury. Using a miRNA microarray, we observed that miR-340,which mediates MMP-9 expression via its target protein c-Met, is significantly down-regulated in liver I/R injury rat model. In the current study, we aim to investigate the mechanisms underlying miR-340-mediated regulation of MMP-9 expression under liver ischemia reperfusion injury condition both in vivo and in vitro. Moreover，we try to determine whether up-regulation of miR-340 can protect against cellular injury and inflammation following liver I/R. Thus, further support of this program provides a novel insight into the mechanism during liver I/R and a promising perspective for liver transplatation.

缺血再灌注损伤（IRI）是肝脏移植领域亟待解决的重要问题。前期的研究中发现基质金属蛋白酶9（MMP-9）可能参与了肝脏IRI，但其相关机制尚不明确。我们利用miRNA芯片筛选发现miR-340表达水平在大鼠肝脏IRI模型中显著下降，与MMP-9关系密切的miR-340靶蛋白间叶上皮转化因子（c-Met）表达也发生明显变化。我们推测miR-340可能通过调控c-Met及其下游MMP-9的表达进而参与肝脏IRI的发生。本研究拟在大鼠肝脏IRI模型和肝细胞缺氧/复氧损伤模型中，从体内、外两方面阐明miR-340与c-Met调控关系；明确miR-340是否通过c-Met介导MMP-9表达，从而参与肝脏IRI。通过本课题的研究，将从全新的角度揭示IRI的发生机制，为改善肝脏移植物IRI奠提供新思路和新方法。

缺血再灌注损伤（IRI）是肝脏移植领域亟待解决的重要问题，但发病机制至今仍未完全阐明。该课题基于国内外肾移植领域的最新进展，并结合我们的前期工作，通过建立大鼠肝脏IRI动物模型与肝细胞缺氧/复氧损伤模型，从体内、体外两方面对IRI相关分子机制进行了系统研究。我们首先通过miRNA芯片筛选，发现miR-340在IRI大鼠肝脏组织中表达显著下调，并通过realtime PCR得到验证。随后，我们利用肝细胞缺氧/复氧损伤模型，进一步发现miR-340通过负调控其靶基因c-Met影响PI3K/AKT/Nrf2信号通路，抑制MMP-9在肝细胞中的表达，从而抑制肝损伤。最后，我们在大鼠IRI模型中通过对miR-340和c-Met进行直接干预，发现抑制miR-340可通过促进c-Met、MMP-9的表达，对肝脏具有保护作用。综合以上，我们的研究揭示了肝脏IRI中，miR-340/c-Met调控肝损伤的新机制，为改善肝脏移植物IRI奠提供新思路和新方法。