miR-135a/HOXA10通过p21通路影响卵巢上皮性癌发生的新机制研究

Epithelial ovarian cancer is the first leading cause of cancer death in women worldwide. However, the mechanism of ovarian tumorigenesis is still unclarified. Our previous research demonstrated that the miR-135a expression is extremely low with the highly expression of HOXA10 in the ovarian cancer tissues. Furthermore, we have proved that HOXA10, as the target gene of miR-135a, can be controlled by miR-135a directly, then influence the proliferation and apoptosis of ovarian cancer cell lines. Nevertheless, the mechanism of down-stream regulation is still unclear. Further research revealed that the proliferation and apoptosis effect of miR-135a/HOXA10 on the ovarian cancer cell lines not rely on the classic p53-dependent pathway, but have relation with p21-pathway. On the basis of our previous research, we plan to investigate the research from different aspects, such as molecular, cellular levels and animal experiments, and through the p53-independent pathway to nail down the undoubted mechanism of the down-stream regulation of miR-135a/HOXA10 on ovarian cancer cell lines about the proliferation and apoptosis. We wonder to bring to light the ovarian tumorigenesis from the point of miR-135a-HOXA10-p21 and hope to provide the new target gene pathway for ovarican cancer molecular targeted therapy.

卵巢癌是死亡率第一的妇科恶性肿瘤，其发生机制目前未明。我们前期研究证实卵巢上皮性癌组织具有miR-135a表达显著降低、HOXA10表达显著增高的特征，HOXA10为miR-135a靶标基因，可受miR-135a直接调控，进而影响卵巢上皮性癌细胞的增殖与凋亡，但其下游调控机制尚不清楚。进一步研究发现，miR-135a/HOXA10对卵巢上皮性癌细胞的增殖与凋亡作用并不依赖于经典的p53途径，却和p21基因通路关系非常密切。在前期发现的基础上，本项目拟从分子、细胞和组织、动物实验等多个水平，从非依赖p53的p21通路入手，明确miR-135a/HOXA10调控卵巢上皮性癌细胞增殖与凋亡的下游机制。本研究将从miR-135a-HOXA10-p21这个新视角为揭示卵巢上皮性癌的发生机制奠定基础，并可望为卵巢上皮性癌分子靶向治疗提供新靶标。

卵巢癌是死亡率第一的妇科恶性肿瘤，其具有早期症状隐匿、易于转移和广泛播散的生物学行为，其发生及发展机制目前未明。微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）均属非编码RNA，它们不编码蛋白质但在生物体生命活动中具有重要功能。miRNA可抑制靶蛋白合成或诱导其mRNA降解或翻译抑制。lncRNA可在表观遗传、转录以及转录后等多层面调控基因的表达。我们前期研究证实卵巢上皮性癌组织中miR-135a、MEG3表达降低，UCA1表达升高，生物信息学结合组织学及细胞学实验分析预测HOXA10为miR-135a的靶基因；MEG3为miR-770-5p的宿主基因，而miR-770-5p为MEG3的内含子miRNA，ARPC2为miR-770-5p下游的靶基因；UCA1能与miR-485-5p间接结合，MMP14是miR-485-5p下游的靶基因。本研究从分子、细胞和组织等多个水平，探讨卵巢癌发生发展的可能分子机制。结果发现：①卵巢癌组织中miR-135a表达降低，HOXA10表达升高，miR-135a表达水平与卵巢癌临床分期、分化及预后相关；细胞学实验证实miR-135a对HOXA10表达的负向调控，以及对肿瘤细胞抑制增殖、促进凋亡、减弱粘附能力的调控作用。②卵巢癌组织中MEG3、miR-770-5p表达降低，ARPC2表达升高，MEG3表达水平与卵巢癌转移相关；细胞学实验证实MEG3、miR-770-5p能够抑制肿瘤细胞增殖，并减弱其迁移能力，以及MEG3、miR-770-5p对ARPC2的负向调控。③卵巢癌组织中UCA1、MMP14表达升高，miR-485-5p表达降低。UCA1表达水平与卵巢癌分期及转移相关；细胞学实验证实UCA1对肿瘤细胞有促进其迁移和增强侵袭能力的作用，以及UCA1、miR-485-5p、MMP14之间的相互作用。同时，我们还发现了HOXA10与P21在子宫内膜癌组织中表达下降，HOXA10的表达随肿瘤病理级别的升高而降低；细胞学实验证实HOXA10对P21的正向调控，以及将肿瘤细胞细胞周期阻滞于G1/S期，并抑制增殖能力的影响。本研究为临床卵巢癌的发生发展机制研究提供了新的线索和理论依据，并为其治疗提供了潜在干预靶标；也为子宫内膜癌的发生机制研究提供了新的思路与视野。