pH智能响应型靶向纳米造影剂对前列腺癌的超声/核磁共振双模态成像及机制研究

Prostate cancer (PCa) presents a diagnostic challenge and dilemma to molecular imaging. The development of the intelligent-responsive molecular imaging agent probably improves the situation. We found the hollow mesoporous silica noparticles (HMSNs) was stable, safe and easy to modify through preliminary study. The weak acidic environment and high expression of prostate stem cell antigen (PSCA) of PCa have been proved to be the key characteristics. Thus, we design a HMSNs-based molecular diagnostic agent which loads MnOx, LA-CO2, and PSCA-mAb to possess functions of pH-responsive, bimodal (Ultrasound/MRI) and targeted imaging. In this project, a series studies, including characterization, pH-responsive test, targeting ability test, biocompatibility test, and bimodal imaging effect test, will be carried out in vivo and in vitro to evaluate the performance of this agent. The potential influencing parameters will be evaluated to obtain the best imaging effect. Finally, combining the results of above-mentioned tests with pathological features of PCa, the imaging mechanism will be discussed. In this project, pH-responsive will be first introduced as a triggering mechanism for bimodal imaging of PCa, which may help establishing a new method of molecular imaging to diagnose PCa.

在前列腺癌（PCa）的诊断中，现有的分子影像试剂难以实现成像效果、靶向性、稳定性与多模态成像的统一。智能响应的多功能纳米造影剂成为新兴的发展方向。前期研究证明空心介孔二氧化硅纳米材料（HMSNs）具有安全、稳定、易改装特性。故项目组拟以其为载体，针对PCa弱酸性微环境及前列腺干细胞抗原（PSCA）两大靶点，首次设计同时装载MnOx、LA-CO2和PSCA-mAb的纳米复合物，通过靶向PCa并智能响应其低pH微环境，实现PCa的超声/MRI双模态成像。并对其开展以下研究：形貌表征，观察微观结构；体内外测试pH响应性、靶向性、生物相容性、双模态成像等各项功能；调试技术参数获取最佳图像；探索成像模式与Gleason评分的相关性。综合以上研究，阐明基于pH智能响应纳米造影剂的双模态成像机制。项目将首次运用HMSNs 装载pH响应基团进行PCa的双模态成像，以期建立一种PCa分子影像诊断新模式。

前列腺癌（PCa）严重威胁男性健康，但其临床诊断面临严峻挑战。虽然分子影像具备无创、精准的术前诊断的特点，但现有的分子影像试剂难以实现成像效果、靶向性、稳定性与多模态成像的统一。智能响应的多功能纳米造影剂成为新兴的发展方向。故项目组拟以其为载体，针对PCa弱酸性微环境及前列腺干细胞抗原（PSCA）两大靶点，设计空心介孔二氧化硅纳米材料（HMSNs）并装载MnOx和PSCA-mAb的纳米复合物，通过靶向PCa并智能响应其低pH微环境，实现PCa的超声/MRI双模态成像。并对其开展以下研究：形貌表征，观察微观结构；体内外测试pH响应性、靶向性、生物相容性、双模态成像等各项功能；调试技术参数获取最佳图像。.通过进行以上研究，我们获得以下结果①证实了合成HMSNs@MnOx@PSCA-mAb纳米微粒的可行性，探索了其微观结构及安全性。②验证了该纳米微粒的MRI成像可行性，获得较好的成像效果；③发现其超声造影成像对比度低，持续时间极短，总体效果较差；④该材料生物相容性较好，稳定性较好；⑤浓度与其成像效果呈正相关。.同时获取以下关键数据：①HMSNs@MnOx@PSCA-mAb的粒径为84nm；②MRI的T1成像模式为高信号，成像时间为注射后15s，持续20s；③超声造影的动脉期成像模式为等增强，成像时间为注射后15s，持续约1s。.通过本研究，我们发现科学意义：①HMSNs@MnOx@PSCA-mAb粒子的核磁共振成像效果较好，但超声造影成像效果较差，可能与气泡稳定性不佳或者微粒体积太小有关；②该材料体内未发现在主要脏器滞留，实验动物大多存活，表现出较好的生物相容性；③该材料对PH有一定程度响应，证实了基于Warburg机制的假设；④该材料需要进一步完善，尚未达到理想的双模态成像的效果，后续应着重提高超声造影的成像效果。