蛋白质误折叠疾病相关的短多肽积聚的分子机制研究

Protein misfolding and the subsequent aggregation can lead to many fatal diseases, such as Alzheimer’s disease and Parkinson’s syndrome. In recent years, there are many experimental evidences showing that these diseases are closely associated with the deposition of aggregates of misfolded proteins onto surfaces of neuron or other cells. Despite of extensive studies, the molecular mechanisms of these important proteins’ aggregation and associated cytotoxicity remain largely unclear. In this project, we will use large-scale molecular dynamics simulations to investigate the aggregation dynamics, chemical mechanism, and associated cytotoxicity of four representative peptides, which are carefully chosen to possess special and unique properties as well. We will also design specific in silico point mutations for each peptide to study the interplay among different physical interactions in order to illustrate the potential general mechanism in control. Our study will focus on two topics: i) studying the complete dynamical process of peptides aggregation, including both the early stage (nucleus formation) and later stage (amyloidogenesis based on the nucleus) of aggregation, and the underlying physical mechanism; and ii) investigating which form among the oligomers, mature fibrils, and intermediates displays a major cytotoxicity measured by how much the cell membranes are disrupted and destroyed. This project would be helpful in better understanding the molecular mechanism of proteins-aggregation-induced diseases, which should provide useful insights into the prevention and treatment of these diseases.

蛋白质误折叠后发生积聚，导致许多极大危害人类健康的疾病，如阿尔兹海默症等。近年来的实验证据表明，这些疾病与误折叠蛋白质的积聚体在神经元或其它细胞表面沉积直接相关。尽管已研究多年，但人们对误折叠蛋白质的积聚机理和积聚细胞毒性等问题仍没弄清。本项目拟借助分子动力学模拟，从分子水平研究四种既具代表性，又各具特异性的与蛋白误折叠病相关的短多肽的积聚的动力学过程、物理化学机制及细胞毒理学。并设计能区分不同作用力的特异位点来进行氨基酸点突变，从而系统研究不同作用力之间的相互影响，以期初步阐明主导这些过程的分子机制是否具有普适性。主要研究内容为：短多肽积聚的完整动力学过程（包括：积聚早期成核过程，中后期成核纤维再生长过程）及其物理化学机制；探讨肽链寡聚体、成熟纤维、积聚过程到底谁才具有细胞毒性，并研究细胞膜受损的机理。本项研究有助于人们更好地认识蛋白质误折叠病的起因，为预防、治疗这些疾病提供理论借鉴。

蛋白质误折叠后发生积聚，导致许多极大危害人类健康的疾病，如阿尔兹海默症等。近年来的实验证据表明，这些疾病与误折叠蛋白质的积聚体在神经元或其它细胞表面沉积直接相关。尽管已研究多年，但人们对误折叠蛋白质的积聚机理和积聚细胞毒性等问题仍没弄清。本项目拟借助分子动力学模拟，我们从分子水平研究了KLVFFA，NFGAIL，和GNNQQNY，HgD蛋白这四种与蛋白质构象疾病密切相关的最具代表性的，但又各具有特异性的肽链/蛋白的积聚早期、纤维快速生长期的动力学过程及背后的分子机理。发现了一些共性的规律：这些肽链的疏水核心之间的疏水相互作用或芳香族氨基酸残基之间的π－π堆积相互作用，会引发肽链之间的早期的无序寡聚化，这种早期形成的寡聚体结构有序性比较低（含有少量的β片层），此后无序的寡聚体会通过构象涨落促进肽链间主链氢键的形成，促进肽链的二级结构由无规卷曲向β－束转变，进而使其逐步转化成为更有序的寡聚体（β片层）。肽链的疏水残基也通常对纤维快速生长阶段和保持成熟纤维的稳定也发挥着至关重要的重要作用。初步揭示了Aβ肽链成熟纤维结构的多样性和稳定性的分子机理。此外，我们还通过多层次实验研究手段结合分子动力学模拟研究了石墨烯等纳米材料以及羊毛甾醇等小分子药物对Aβ肽链积聚的抑制作用和对Aβ肽链成熟纤维的破坏作用和机理，以及对积聚生理毒性的缓解作用。我们发现，无论是石墨烯纳米材料还是其它的有机药物小分子对于肽链的积聚和对成熟纤维的破坏作用有着非常相似的机理，都是通过破坏肽链疏水残基之间的疏水相互作用或π－π堆积相互作用。本项研究有助于人们更好地认识蛋白质误折叠病的起因。同时，项目所揭示的几类纳米材料和药物小分子与肽链单体或寡聚体之间的相互作用机理为设计这些蛋白质构象疾病的预防和治疗药物提供非常重要的理论借鉴。