IGF-IR在骨髓增生异常综合征骨髓克隆细胞恶性增殖中的作用

骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病，约有1/3最终转化为白血病。胰岛素样生长因子I型受体（IGF-IR）具有促进细胞增殖和分化，抑制细胞凋亡的功能，在多种肿瘤的发生发展中起重要作用。我们既往的研究发现IGF-IR在MDS骨髓有核细胞表达明显增高，在高危组MDS的表达增高更为明显。近期的研究发现其主要表达于MDS克隆细胞表面，提示IGF-IR与克隆细胞恶性增殖相关。综上所述，我们在扩大病例的同时通过克隆细胞纯化实验进一步证实IGF-IR在克隆细胞中的特异性表达；并通过上调及下调IGF-IR的活性，研究其在MDS骨髓克隆细胞恶性增殖中的作用；此外，通过研究IGF-IR与其下游PI3K/Akt通路的关系探索其促进克隆细胞恶性增殖的作用机制，从而为MDS的基础研究及临床应用提供一个新思路。

本项目旨在探讨IGF-IR在骨髓增生异常综合征（MDS）克隆细胞恶性增殖中的作用。为阐明该问题，我们做了以下三方面的研究，首先明确IGF-IR能否作为MDS克隆细胞的标志，我们运用流式细胞仪和免疫磁珠分选等方法将MDS骨髓细胞进行IGF-IR的纯化实验，并运用荧光原位杂交（FISH）法将纯化后的细胞与其本身的克隆标志（异常的染色体）进行对比，发现其符合率很高，平均可达到90%以上，提示IGF-IR可以作为MDS克隆细胞的标志；然后我们对MDS克隆细胞的起源和分化能力进行了研究，我们运用免疫磁珠分选技术将MDS骨髓细胞分为全潜能造血干细胞、定向祖细胞和骨髓单个核细胞（BMNC），并运用FISH 法分别检测这三群细胞的克隆细胞比例，发现克隆细胞在干细胞阶段就已经存在，且祖细胞阶段克隆细胞较干细胞阶段呈明显增长的模式，而CD34阴性的BMNC中克隆细胞比例与定向祖细胞比较多数不再增加，提示MDS恶性克隆均起源于全潜能造血干细胞阶段，这些克隆细胞仍保留早期增殖分化潜能；最后我们研究了MDS异常调节的多种信号传导通路，我们运用基因表达谱（GEM）的方法检测分析了MDS患者的CD34+细胞基因，发现在Akt-PI3K、MAPK、Jak-STAT、Wnt、Adipocytokine、Notch和P53信号通路中分别包含28、16、17、8、5、5和5个差异性表达的基因。通路网络分析显示了Akt-PI3K、MAPK、Jak-STAT、Wnt和Notch信号通路是MDS中最重要的异常调节通路，并发现MAPK、Jak-STAT和凋亡信号通路是重要的下游通路，其它信号通路能通过它们发挥生物学功能。IGF-IR不仅通过PI3K通路起作用，对MDS多种信号通路的调节都有重要作用。