P11/tPA/BDNF通路介导海马亚区域改变——伴自杀意念抑郁症的ECT治疗机制及疗效预测研究

Suicide is an important public health problem. Treatment of depression with suicidal ideation are major measures to prevent suicide. Electroconvulsive therapy (ECT) show the remarkable curative effect in the treatment of depression areas, especially can quickly reduce the risk of suicide. However, its mechanism is still unknown, and the curative effect of the differences between individuals. The previous findings have showed that p11-tpa-bdnf pathway gene was closely related to emotion and suicide, while ECT induced the up-regulation of BDNF expression in the hippocampus, increased neurogenesis and synapsis, and changes in the function and structure of the hippocampus. This project intends to through case-control study，using the method of image genetics，for the first time to take p11-tpa-bdnf pathway gene polymorphism as the mediating effect, and combine it with the changes of hippocampus and the improvement of suicidal ideation during ECT, in order to explore the neuroimaging mechanism of ECT from a new perspective. And uses the deep learning method of data analysis, the comprehensive stress, genetic predisposition, and the hippocampus area imaging change of multidimensional data information, to realize the ECT relieve depression patients with suicidal ideation curative effect prediction, thus to suicide intervention from the general treatment to based on precise subtype and individualized markers of treatment.

自杀是一项重要的公共卫生问题，治疗伴自杀意念的抑郁症是预防自杀的主要措施。电休克治疗（Electroconvulsive therapy，ECT）在抑郁症治疗领域疗效卓越，尤其能快速降低自杀风险，然而其机制不明、个体间疗效差异大。课题组前期发现：p11-tPA-BDNF通路基因与情绪及自杀存在密切关系，而ECT诱发海马BDNF表达上调，神经突触发生增加，海马功能和结构出现变化。本课题拟通过病例对照研究，运用影像遗传学的手段，首次将p11-tPA-BDNF通路基因多态性作为中介效应，与ECT过程中海马的变化及自杀意念的好转动态结合起来，以期从新的角度探索ECT起效的神经影像学机制；并采用深度学习的数据分析方法，综合应激、遗传素质及海马亚区域影像学改变的多维数据信息，有望实现对ECT减轻抑郁患者自杀意念疗效的预测，从而将对自杀的干预从普适性的治疗方法推进到基于亚型和个体化标志物的精准治疗。

自杀是一项重要的公共卫生问题，而超过90%的自杀者符合精神疾病的诊断标准，其中一半以上为抑郁症。及时发现和积极治疗抑郁，尤其是伴有自杀意念的重度抑郁症(depression with suicidal ideation, DSI)，是自杀预防的重要环节[2]。电休克治疗（Electroconvulsive therapy，ECT）在抑郁症治疗领域展现出卓越的疗效，可有效降低自杀风险，但其作用机制尚不明确。.本研究在重医附一院住院部患者中筛查出DSI患者，通过《DSM-IV-TR 轴 I 障碍临床定式检查(SCID-I/P)》进行结构化临床访谈进行精神科诊断，纳入电休克治疗组（49例完成随访），药物治疗组（42例完成随访），招募性别、年龄相匹配的正常对照59例。所有的患者按照原计划，在治疗前后进行临床症状评定、自杀意念测定、多模态磁共振扫描，及采血后提取基因组 DNA。.研究提取治疗前后的血液样本后，对所有样本候选基因功能区域进行富集及二代测序，靶向区域包括所有的编码区和调控区。测序分析显示，在tPA、P11、BDNF基因的靶向区域内共鉴定出37个功能性变异，5个罕见变异，3个非同义突变和2个剪接位点变异，其中非同义突变均位于蛋白的跨膜域，可能具有潜在的生物学效应，进一步的数据分析和功能验证实验正在进行。.磁共振的研究发现在电休克治疗前，DSI组患者在边缘叶、海马旁回、纺锤形回、前扣带回、前脑回等小脑叶、海马旁回、纺锤形回、前扣带回和丘脑区域的fALFF明显增加；而小脑前叶、海马旁回、纺锤形回、额叶中部和额叶下回在ECT后明显减少。根据HAMD减分情况，分为疗效肯定组及疗效欠佳组，发现ECT可以诱导海马的CA2/3、CA4、GCL、ML区的体积增加，并且这种增加在ECT治疗效果良好的患者中更为明显。通过机器学习LASSO算法，以海马亚区域体积预测ECT治疗反应。双侧CA3、Presub和Sub，以及左CA1、ML和右Tail的体积对预测HAM-D变化的贡献最大。.本研究从罕见变异的角度进一步阐释了伴有自杀意念的重度抑郁症的遗传基础，并观测海马区治疗前后脑功能和结构的变化，为制定精准、有效的防治技术提供重要理论依据。