基于器官芯片技术的集成化脑胶质瘤微环境仿生构建及药物评价新方法

Glioblastoma is a common type of brain disease, which is harmful to human health. The blood-brain barrier (BBB) is a dynamic biological interface between the blood and the brain tissue with important physiological functions. However, establishing a robust system that recapitulates the complex BBB physiology and cytoarchitecture, and simulates the bionic microenvironment of glioblastoma remains an elusive goal. In this project, we will develop a novel dynamic BBB model and an integrative glioblastoma microenvironment that can effectively replicate the complex multicellular architecture, mechanical properties and functional responses of the BBB and complex developing process of glioblastoma. We will investigate the critical factors to the integrity and function of BBB, and further to explore the pathology of glioblastoma. Furthermore, we will develop the drug evaluation and screening for brain tumor based on this organ-on-a chip technology, to obtain the dynamic biological information of glioblastoma. We believe the success of this project will carry promise to the powerful platform for the study of glioblastoma and greatly accelerate the development of effective drug screening for brain disease.

脑胶质瘤是危害人类健康，严重威胁人类生命的一种常见脑部疾病。血脑屏障是脑内介于血液和脑组织之间，具有重要生理功能的一种动态生物界面。体外构建可有效反映体内组织结构和功能特点的三维血脑屏障结构，并进一步建立脑胶质瘤仿生新体系，克服传统研究方法的局限性，已成为重大脑疾病研究和脑胶质瘤新药研发中亟待解决的关键问题。本项目以极具发展和应用潜力的微流控芯片技术为基础，以构成脑胶质瘤微环境的主要细胞成分、细胞外基质和液流等核心要素为主体，充分利用微流控芯片技术可实现多细胞三维共培养、细胞-基质相互作用和精确流体操控的优势，创新性建立可反映体内复杂病理微环境的脑胶质瘤新体系，在此基础上，进一步开展基于器官芯片水平的抗脑胶质瘤药物评价，获取脑胶质瘤发展变化的动态生物学信息，明确相关机制，研究抗脑胶质瘤药物的药效及毒理学信息，以期为脑胶质瘤等脑部重大疾病的研究提供一种有效的技术平台和全新的研究思路。

本项目从临床疾病研究的实际需求出发，以器官芯片技术为核心，建立了一种集成化三维仿生脑微环境仿生新体系，并应用于脑肿瘤微环境的体外模拟以及药物评价。本项目根据体内脑微环境，特别是血脑屏障微环境的结构特点，设计了一种具备三维结构的集成化微流控芯片，根据芯片通道高度差的结构特点，并利用胶原表面张力的特性，特色性构建了一种同时具备二维和三维结构的脑微环境仿生芯片模型。该模型包括脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞，同时集成了模拟体内基质的三维微环境，更好地模拟了体内血脑屏障部位的结构特点。对该模型的结构和功能评估结果显示，该模型在结构上具备近体内血脑屏障生理微环境的屏障结构，在功能上同时具备近体内血脑屏障的小分子物质屏障功能，说明该模型能够很好的在体外对血脑屏障结构和功能进行仿生，为后续脑肿瘤的内渗和外转移过程和机制研究提供了很好的模型支持，也为抗肿瘤，特别是抗脑肿瘤药物的评价和筛选提供了新型的研究体系和技术平台。.在此基础上，同样以三维器官芯片技术为核心，构建了肺癌侵袭模型，研究了肺癌侵袭过程中可能的调控机制和影响因素。结果发现，上皮间质化作用在肺癌侵袭过程中发挥了至关重要的作用，是引发肺癌细胞发生转移的关键因素。同时，向体系中引入ROCK通路抑制剂Y27632分子，发现该抑制剂对肺癌细胞侵袭的发生发展发挥显著性的抑制作用，推测上皮间质化通过ROCK通路调控了肺癌细胞的转移过程。这一发现为肺癌的治疗和药物研发提供了新的靶点，也为临床肿瘤疾病的研究提供了新型的研究平台。