骨组织特异分子Sclerostin在钛颗粒诱导炎症性骨溶解中的作用与机制

假体周围骨溶解是一种磨损颗粒引起的成骨细胞活性降低和破骨细胞活性增强的病理过程。最近研究发现Sclerostin是骨组织特异的细胞因子，并且与骨量变化密切相关。课题组预实验证实Sclerostin在钛颗粒诱导骨溶解局部高表达。据此，本项目提出假说：骨溶解局部蓄积的Sclerostin与磨损颗粒协同作用抑制成骨细胞、激活破骨细胞，加剧骨溶解。为证实上述假说，本项目利用细胞和小鼠颅骨骨溶解模型拟研究：（1）Sclerostin协同Ti颗粒抑制成骨细胞的机制和分子基础；（2）Sclerostin、Ti颗粒干预后的成骨细胞对破骨细胞的影响及机制；（3）Sclerostin对Ti颗粒诱导骨溶解的影响及调控机理，探讨阻断Sclerostin对磨损颗粒诱导骨溶解的治疗作用。期望通过本项目研究，进一步阐明Sclerostin与假体周围骨溶解的关系，为以Sclerostin为靶点治疗无菌性松动提供理论基础。

磨损颗粒引起的假体周围骨溶解是人工关节置换术最重要的并发症之一，已成为制约人工假体使用寿命的关键因素。目前，除了后期的翻修手术，假体周围骨溶解尚无有效的预防和治疗手段。本项目在国家自然科学基金青年基金（项目编号：81101399）的资助下，探讨了骨硬化蛋白sclerostin在磨损颗粒诱导假体周围骨溶解中的作用及机制；经过三年努力，完成了合同规定的各项指标。我们利用钛颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解模型，证实给予sclerostin单克隆抗体能有效地减轻钛颗粒引起的骨溶解，其作用机制可能与sclerostin单克隆抗体抑制破骨细胞活化、减少炎症因子表达有关。通过在成骨细胞培养体系中加入钛颗粒，模拟假体周围骨溶解微环境中成骨细胞的生存环境，加入外源性的重组sclerostin后，我们发现成骨细胞的成骨能力进一步降低，其作用机制可能与重组sclerostin抑制Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞凋亡有关。进一步研究发现重组sclerostin能间接促进钛颗粒诱导的破骨细胞活化、增加破骨细胞性骨吸收，其作用机制可能与sclerostin促进RANKL、PGE2和IL-6的释放，抑制OPG的合成有关。该研究结果为以sclerostin为靶点研究骨溶解治疗药物提供了理论支持。本项目共发表学术论文12篇，其中SCI论文4篇；培养硕士研究生4名；后续研究获国家自然科学基金面上项目1项（项目编号：81372018）。