泛素-蛋白酶体途径对慢性脑低灌注大鼠认知功能的影响及机制研究

慢性脑低灌注可引起认知功能障碍，是导致患者社会行为能力低下的重要因素，常见于脑动静脉畸形（AVM）、颈动脉狭窄等病理发生过程中。泛素-蛋白酶体途径（UPP）属于真核细胞内ATP依赖性非溶酶体蛋白质降解系统，对维持正常的脑功能至关重要。本项目基于脑AVM的基本血流动力学特征，创立一种新的慢性脑低灌注动物模型。预初实验提示慢性脑低灌注可导致大鼠海马神经元中泛素化蛋白聚集，并与动物认知功能障碍有关。在前期研究的基础上，拟联合应用神经组织学、神经电生理学、分子生物学等技术深入研究UPP功能异常与海马神经细胞变性、突触可塑性、信号传导和认知功能障碍之间的关系及相关机制，考察慢性脑低灌注诱导海马泛素化蛋白聚集和蛋白酶体活性改变的作用环节，探讨影响认知功能的关键因素。本项目可能阐明慢性脑低灌注导致认知功能障碍的关键环节和机制，有助于发现新的药物作用靶点，调节UPP功能，为改善患者的认知功能提供科学依据。