六味地黄丸渗透泵型控释制剂及其释放机理研究

本课题将渗透泵技术用于六味地黄丸的剂型改革，探索中药传统剂型现代化的理论基础和研究方法。对水溶性和难溶性物质的代表性组分及全方物质组进行定量分析，研究该丸剂的释放特征，制备多组分零级同步释放的渗透泵控释片，研究其多组分释放的同步性、控释机理和调控方法。针对中药复方难以实现同步释放，采用增溶剂、成盐、加入渗透促进剂、亲水性的促渗透聚合物等技术手段，对其中难溶性组分分别进行处理，进行释药速度调控等研究，系统探讨中药复方渗透泵制剂的处方、工艺因素与多组分释放特征的关系，从而阐明影响中药多组分同步释放的关键药剂学因素，揭示其释药规律。课题组进行了六味地黄控释片水溶性代表成分马钱苷和难溶性代表成分丹皮酚的同步释放实验研究，初步证明渗透泵调控中药多组分同步释放的可行性；建立了中药物质组释放动力学和液质联用快速测定六味地黄方多组分指纹释放度方法，评价六味地黄丸多组分释放动力学，为本课题研究奠定工作基础。

本项目为一年期小额资助项目，根据批准意见对研究方案的修改意见，考虑到研究的时间与经费情况，课题调整后的项目研究内容主要进行了以下几个方面的工作：.1．六味地黄丸渗透泵制剂的制备与释放速度调控的研究：（1）课题组通过对六味地黄提取物的粉体学性能的研究与评价，建立六味地黄提取物吸湿性、含水量、流动性等物理性质评价指标,考察了真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等不同干燥工艺对中药提取物的影响,为中药提取物干燥工艺的选择提供实验依据为六味地黄新剂型特别是六味地黄渗透泵片的产业化研究奠定基础，为中药复方制剂的研究及后续成型工艺提供一定的参考和选择依据。（附件1）；（2） 课题组通过对中美渗透泵制剂专利进行调研，从结构出发回顾渗透泵制剂的产生、结构演变和发展，结合近期开展的渗透泵制剂结构的可视化研究，从结构出发深入研究药物释放与结构因素间的关系，以期挖掘渗透泵制剂的科学内涵，为我国渗透泵制剂的结构创新研究提供思路。（3）渗透泵片释放度与粉体固有溶出特征的相关性研究工作。（附件2）；对不同厂家不同批号的六味地黄制剂（浓缩丸的马钱苷和丹皮酚进行了释放度研究，探讨同一厂家不同批号间，不同厂家的释放度的差异情况。对明确中药复方渗透泵制剂的处方因素、工艺因素与其释放规律的关系，揭示多组分中药渗透泵制剂的释放规律与控制机制具有重要的意义。.2．建立六味地黄多组分快速定量方法：（1）建立RP-HPLC 双波长法同时测定熟地黄中4 种成分的含量（附件3）；（2）建立了同时测定六味地黄渗透泵片中8种有效成分的含量的RP-HPLC法。以君药熟地黄中的5-羟甲基糠醛和毛蕊花糖苷，臣药山茱萸中的没食子酸、莫诺苷、马钱苷和獐芽菜苷，佐药牡丹皮中的芍药苷和丹皮酚8种成分为指标性成分，建立了快速简单的RP-HPLC法同时测定六味地黄渗透泵片中这8种成分的含量，本方法具有较好的重复性和稳定性，为有效控制六味地黄渗透泵片的质量提供依据。.课题组在本课题的研究过程中取得成果主要有：已发表学术论文3篇；申请国家发明专利3项；获2012年省中医药科学技术奖.二等奖1项；培养研究生6名。