黄河白银段环境镉暴露对肝癌发生的影响及其机制

Cadmium (Cd), a toxic transition metal, has been classified as the first human carcinogen, the commulation of which in the body results in injury and malignant carcinogenesis of organs. However, the relation of regional environmental Cd exposure to the incidence of hepatic cellular carcinoma (HCC), and the mechanism of Cd inducing HCC has not known. So, the relevence of Cd exposure and the generation of primary HCC in Baiyin reach of Yellow river as well as the signal pathway of Cd exposure inducing HCC generation will be studied in our research. In order to unmask the relation of Cd exposure and primary HCC generation, the effection of Cd exposure in water and soil on the hepatic function and immunity of inhabitants was surveyed by environmental epidemiology. Then, the animal and cellular model of Cd exposure was set up to clarify the expression levels of Wnt family and their ligands which are one kind of carcinogenetic triggers. Further, the relevant members of Wnt gene family induced by Cd were selected. Finally, another question needs to study whether the stress protein metallothionein (MT) induces Wnt signalling pathway in Cd exposure level by interproteinic interaction. All the experiments dedicate to illuminating the mechanism of Cd inducing hepatic carcinogeneration. This may give a new theoretical support for early prevention, treatment of HCC, and for protecting the health of inhabitant in Cd exposed area.

镉为人类一级致癌物，其在机体的蓄积常导致肝、肾等多种器官的损伤及癌变。然而区域环境及机体镉暴露与肝癌发生的关系及其相关机制尚未研究。本项目拟调查城市工业区黄河白银段镉暴露与居民原发性肝癌发生的相关性，研究镉暴露诱导肝癌发生相关信号通路的激活机制。通过环境流行病学调查，研究黄河白银段水、土壤中镉暴露对居民肝功能、免疫功能以及肝癌发生的影响，探讨镉暴露与原发性肝癌发生、发展的关系。建立细胞、大鼠镉染毒模型，利用分子生物学方法，筛选人正常肝细胞及肝癌细胞体外镉暴露及动物体内镉暴露水平下，与镉相关的癌症发生基因Wnt家族成员及配基。通过蛋白质间的相互作用研究，探讨镉暴露水平下，胁迫蛋白-金属硫蛋白通过哪些途径参与Wnt通路的调节。通过以上调查及研究，揭示镉诱导肝癌发生的机制，为肝癌的早期预防及镉暴露地区居民身体健康的保护提供理论依据。

镉为人类一级致癌物，其在机体的蓄积常导致肝、肾等多种器官的损伤及癌变。肝细胞肝癌严重危害人类健康。我国是肝癌高发区，发病率超过全球发病率的50%以上，而且死亡率居世界之首。甘肃省肝癌发病率远高于全国水平，而且乙肝发病率是全国平均水平的三倍，除了病毒性肝炎的影响，部分地区还与长期低剂量重金属污染等环境胁迫相关。本项目研究了黄河白银段环境及机体镉暴露与肝癌发生的关系。通过流行病学方法研究发现：黄河白银段镉污染区人群健康调查发现镉暴露严重威胁当地居民健康。污染地区人群镉主要摄入途径是食用当地农作物。污染区居民肝功能及肝损伤水平明显高于非污染地区。污染区男性肝癌死因排所有肿瘤第二位，非污染区未发现肝癌患者，提示镉暴露与肝癌发生相关，而且镉暴露对当地居民健康存在明显致癌风险。本项目建立了随访监测及有效干预镉暴露人群的长期队列，为后续的防治研究提供基础。本项目进一步研究了动物体内镉染毒实验、肝细胞体外镉胁迫实验。大鼠急、慢性镉胁迫实验发现，镉胁迫可明显导致肝损伤，而且肝损伤短期内病变不可逆。为进一步研究镉胁迫与肝癌发生的机制，本项目对肝癌发生相关信号通路进行了核酸和蛋白水平研究。结果发现：镉胁迫可促进肿瘤增殖相关信号分子Stat3、AKT、p38、ERK1及肿瘤侵袭相关分子Paxillin、Twist的表达。细胞染毒实验显示：镉可使肝细胞细胞膜及胞核固缩化，细胞凋亡增加；进一步慢病毒转染实验发现，镉通过参与OLA1和HSP70信号的协同调节肝细胞凋亡。综上结果显示：黄河白银段镉暴露与肝脏肿瘤发生具有致癌和抑癌的双重作用。镉通过激活ERK/Stat3、AKT、p38信号通路及EMT相关信号促进肝细胞的癌变，而且镉对肝细胞凋亡的调控可能通过OLA1和HSP70信号的协同作用。本项目阐释了黄河白银段镉暴露与居民肝癌发生的关系，揭示了其发生机理，对于环境胁迫地区居民疾病防治提供了宝贵的数据。