听力障碍致病基因Myosin15介导的蛋白复合物的结构与功能研究

Myosin15 is the longest member in myosin super family. Mutations of Myosin15 are frequently associated with hereditary deafness. 192 recessive missense mutations of Myosin15 have been identified and these mutations uniformly distribute across the whole protein. However, very little is known regarding the molecular basis governing specific cargo recognition of Myosin15, largely due to the lack of detailed biochemical and structural studies of interactions with its cargoes..In this proposal, we plan to perform systematic biochemical, structural, and functional studies of Myosin15 cargo recognition. The structure studies on the Myosin1, Myosin7, Myosin 10 by PI provides foundations to pursue a series of experiments to dissect mechanistic basis of Myosin15’s functions in hereditary deafness.

耳毛细胞中静纤毛是声音信号转导的关键部位，静纤毛生长发育的动态调控是听觉系统形成和维持的基础。Myosin15是控制静纤毛发育分化的蛋白质，myo15a的基因突变（已有192点被报道）影响静纤毛的正常发育和声音信号的转导，最终导致新生儿听力障碍。Myosin15位于最重要的机电转导通道附近，其结构与功能的研究尚处于空白阶段。申请人长期从事肌球蛋白Myosin家族（Myosin1c，Myosin7，Myosin10）的工作，已经积累了大量的经验。本项目主要以研究耳毛细胞中Myosin15/Whirlin蛋白复合物的相互作用机制及三维晶体结构，并基于结构阐明耳聋突变位点的发病机制，设计功能实验，研究蛋白复合物结构与功能的关系。我们的工作将以Myosin15/Whirlin蛋白复合物为切入点，更深入了解Myosin15在静纤毛发育和声音信号转导中的分子机制。

耳毛细胞中静纤毛是声音信号转导的关键部位，静纤毛的生长发育是听觉系统形成和维持的基础。Myosin15是控制静纤毛发育分化的蛋白质，其基因突变影响静纤毛的正常发育和声音信号的转导，与遗传性听力障碍密切相关。本项目研究了耳毛细胞中Myosin15/Whirlin蛋白复合物的相互作用机制及三维晶体结构，并基于结构阐明了相关耳聋突变位点的发病机制。我们发现Myosin15与其互作蛋白通过液-液相分离形成聚集体，Myosin15聚集体有效地促进肌动蛋白纤维束的形成。耳聋相关的Myosin15突变会干扰液液相分离的发生，从而影响肌动蛋白束的形成。综上，我们的研究不仅揭示了液液相分离介导了耳毛细胞Myosin15聚集体的形成，同时为听力损失的致病机制提供了重要的分子基础。