胎肾RAS发育与胎源性疾病“印迹”机理研究

妊娠期多种因素可影响胎儿发育及出生后个体疾病形成，肾素-血管紧张素系统（RAS）发育在胎儿期的改变与出生后心血管疾病发生有关。研究表明高血压、II型糖尿病等多种成人疾患与胎源性"印迹"机制的病理过程有关。本项目利用国内首家无应激下实时动态在体监测胎羊多项功能的模型，从整体功能、组织器官到细胞分子水平分析不同妊娠期胎肾RAS（包括血管紧张素原、肾素、血管紧张素受体）的动态发育及其与心血管功能调控间的关联。在此基础上研究环境有害因素（如尼古丁）对胎肾RAS发育的急性作用和对胎源性疾病"印迹"效应的长期影响, 通过分析尼古丁对胎肾RAS中AT1和AT2受体的基因和蛋白表达及其DNA甲基化的影响，论证孕期有害因素经表观遗传机制影响肾血管紧张素受体发育及对出生后个体健康的长期影响以及RAS机理在这种影响中作用。研究结果将对胎肾RAS的功能发育、胎源性疾病的"印迹"机制及早期防治提供重要理论基础。

本项目初步探讨了胎儿RAS发育与胎源性疾病“印迹”机制，研究内容孕期不良因素（如尼古丁等）对胎肾发育及胎源性心血管疾病的影响，并研究与肾素血管紧张素系统(RAS)改变为基础的胎源性发病机制。研究显示：RAS的主要成分如血管紧张素II（AngII）、血管紧张素转化酶和AngII相关受体，在孕期不良因素作用下的表达水平有所改变，这种改变进而可影响心血管功能和体液调节功能等的变化，这种变化又是心血管疾病发生危险增加的胎源性机制。在本项目基金资助下，我们不但利用无应激条件下动态检测宫内胎羊模型发现和报道了孕期胆碱能刺激对RAS激活的表现以及RAS激活后介导的胎羊心血管功能变化，而且利用孕期受不良因素刺激影响的子代研究，揭示了孕期不良环境因素还可对子代RAS中AngII受体表达水平有明显影响，这种影响可以导致RAS介导的心血管功能的改变，进而影响相关心血管发病危险性的增加。在体液平衡调控方面，我们的研究还揭示了孕期不良因素对RAS发育的作用，以及RAS变化对体液调控的长期影响。上述一系列研究成果已分别发表在“Peptides”，“JPM”等SCI杂志上。也鉴于我们在该领域已取得的系列科研成果和发现，著名SCI杂志“Drug Discovery Today（IF：7.0）”特邀我们发表了有关RAS与心血管疾病相关的重点综述论文（keynote review）。在该项目的执行和研究中，我们的研究成果还先后获江苏省科技成果二等奖，并为我们成功获得江苏省“胎儿医学”重点学科和创新团队作出贡献。