有氧运动通过miR-492/BCL-2L14/BECN-1调控自噬改善胰岛素抵抗及运动能力的研究

Exercise capacity is an independent predictive factor of cardiovascular mortality. Studies show that insulin resistance (IR) closely relates to exercise capacity. Improving insulin resistance is one of the keys to enhance exercise capacity and to prevent and treat type 2 diabetes mellitus (T2DM) and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). It is a novel research field in the relations between exercise capacity and the autophagy of vascular endothelium and mitochondria in skeletal muscle. The relevant study on the effect of aerobic exercise on insulin resistance through miRNA regulating autophagy has never been reported. Our previous studies found that aerobic exercise reduce insulin resistance of aorta endothelium by raising miR-492, and consequently improve vascular endothelium function. Bioinformatics prediction shows that miR-492 negatively regulate BCL-2L14. Therefore, this research proposes the hypothesis that aerobic exercise activates the autophagy of vascular endothelium and skeletal muscle mitochondria by regulating miR-492/BCL-2L14/BECN-1, reduce insulin resistance, adjust organ function, and then improve exercise capacity. The objectives of this study aim to clarify the regulatory relationships among miR-492, BCL-2L14 and BECN-1 through function deficit or overexpression by establishing insulin resistance mice mode intervened by aerobic exercise, and further to confirm the effect of this regulatory pathway on improving the autophagy of peripheral tissue, insulin resistance and consequently exercise capacity as well by aerobic exercise through insulin resistance cell mode.

运动能力是心血管病死亡的独立预测因子。研究证实胰岛素抵抗（IR）与运动能力密切相关。改善IR是提高运动能力，防治T2DM及ASCVD的关键之一。血管内皮和骨骼肌线粒体自噬与运动能力的关系是目前研究的新方向。有关运动通过miRNA调控自噬减轻IR的作用未见报道。本课题组前期研究发现，有氧训练通过上调miR-492减轻主动脉内皮IR，改善血管内皮功能。生物信息学预测表明：miR-492负向调控BCL-2L14。因此，本课题提出假说：有氧运动通过miR-492/BCL-2L14/BECN-1激活血管内皮与骨骼肌线粒体自噬，改善IR，调节脏器功能，提高运动能力。本研究拟建立IR小鼠模型，并进行有氧运动干预，通过功能缺失或过表达技术阐明miR-492、BCL-2L14与BECN-1之间的调控关系，并通过IR细胞模型进一步确认该通路在有氧运动改善外周组织自噬及IR，提高运动能力中的作用。

运动能力是心血管病死亡及全因死亡的独立预测因子。研究证实胰岛素抵抗（IR）不仅是导致2型糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤，也是引起运动能力下降的重要因素之一。因此，研究如何改善IR进而提高运动能力具有重要的临床意义。已知运动是改善IR的有效手段，其机理有待进一步阐明。此外，临床上常常是药物结合运动治疗以提升疗效，但部分患者难以耐受运动治疗，探讨运动与药物的协同作用以及寻找改善IR药物同时具备类似运动样的作用具有重大临床价值。.本课题组从心脏、骨骼肌、脂肪和肝脏等器官的运动适应性改变，以线粒体自噬为主的质量控制为支点，探索运动和药物（中药红景天和曲美他嗪）在胰岛素抵抗中的获益作用和机制。本研究以胰岛素抵抗小鼠，通过规律游泳运动和药物干预，并结合细胞模型其获益机制。结果表明，运动和红景天、曲美他嗪可有效激活骨骼肌AMPK/SIRT1通路及其介导的线粒体自噬、分裂、融合和生物发生，增强骨骼肌Nrf2介导线粒体质控，提高FGF21介导的脂肪线粒体自噬，促进肝脏的脂质自噬，最终改善各器官的局部糖脂代谢紊乱和代谢功能，有效改善小鼠体重、脂肪组织重量以及HOMA-IR指数和运动能力。得出以下结论：（1）运动和红景天通过改善线粒体质量控制提高小鼠的心肌和骨骼肌线粒体功能并提高运动能力；（2）红景天通过调控AMPK/SIRT1通路介导的线粒体质控，并改善胰岛素抵抗小鼠代谢紊乱和运动能力；（3）运动和曲美他嗪通过调控Nrf2通路改善氧化应激，改善小鼠骨骼肌组织胰岛素抵抗和代谢紊乱的机制；（4）运动通过调节FGF21介导的脂肪组织线粒体自噬改善肥胖；（5）运动通过调节脂自噬而非脂解作用改善高脂小鼠肝脏脂肪化及血脂紊乱。本研究成果为有氧运动以及药物（红景天和曲美他嗪）改善外周组织IR提升患者运动能力、防治动脉粥样硬化及改善患者预后提供了有意义的实验证据，并从中发现心血管及代谢性疾病潜在的治疗靶点与治疗策略。此外，本研究成果也将促进临床上进一步推广在我国刚刚起步的运动治疗。