由信号传导离散事件的时空次序揭示发育信号传导的本质规律

保守多功能的Wnt/Hh/Notch/EGFR/TGFβ等通路既控制各种动物的正常发育又参与许多肿瘤的失控生长，使得错误和正确信号传导本质上如何不同成为一个重要问题。对涉及多通路的复杂信号传导，实验研究难顾及系统性和精确性，而迄今的计算研究仅注重精确性，且忽略了信号传导离散事件的重要特性。申请人已用创新的方法考察了多个系统，特别是Hh/Notch/EGFR/TGFβ在果蝇眼的精确发育过程中如何准确控制竞争性的R8细胞命运决定，揭示了信号传导离散事件的时空次序具有固有模式。本项目进一步系统地考察Hh/Notch/EGFR/TGFβ通路在果蝇眼发育中对细胞周期和细胞排列的调控，揭示精确完整的眼发育所涉及的信号传导和通路交互的全面特征，特别是离散事件的时空次序、特定模式和通路功能多态性，探索"寥寥数个传导通路如何控制发育的精确性和多样性"和"正确与错误信号传导的本质区别是什么"这样的深层问题。

发育信号传导通路既控制正常和肿瘤组织的生长，也控制不同动物组织器官的形态发生，精确系统地揭示通路交互如何产生正确与错误的信号传导极其重要。本项目创新建模方法，并发展了四个模型考察分子与通路交互的离散事件。.第一个模型考察果蝇翅发育尺寸控制机制，揭示由Wnt通路编码的一个负反馈能适应性调节细胞分裂次数以控制翅的尺寸，该结果被Cell的一篇Leading Edge Review评论为“it represents an elegant solution to the problem of achieving set-point control of growth over a relatively long length scale”(A. Lander 2011, Cell)。Cell的综述极少予以纯理论研究如此的专门评论。.第二个模型考察细胞周期调控，首次包含了刺激性和抑制性E2F蛋白以及两个细胞周期激酶抑制蛋白，揭示由cyclinE/Cdk2和cyclinB/Cdk1介导的E2F1降解在G1/S和G2/M期之间形成一个长程负反馈。分子交互离散事件提示，蛋白的泛素降解事件比其它事件更为稳固，且细胞周期调控的稳固性允许分子交互产生不同的事件次序，这是发育信号传导的一个重要而新颖的方面。.第三个模型考察细胞平面极性（planar cell polarity，细胞排列在平面上的方向性对组织器官发育至关重要）的多种突变表型是否存在内在共性，揭示了细胞极化过程的衰减性传播在不同环境下可产生丰富的domineering non-autonomy表型，说明简单的分子交互可产生迥异的形态发育表型且它们之间具备内在的类似性。.第四个模型考察果蝇眼发育中R8细胞的确定过程，是迄今最复杂的多通路交互模型，使用40余偏微分与常微分方程描述Hh/Notch/Dpp/EGFR通路中关键分子的扩散与交互。细胞内与细胞间分子交互离散事件的时空次序揭示，Notch/EGFR信号传导构成一个协同的侧抑制系统，该系统展现一个稳固的事件序列模式（pattern），该模式反映了信号传导的本质特性，是发育信号传导的逻辑的一个合适的表征。.上述结果回答了项目申请书中提出的重要问题，即“寥寥数个传导通路如何控制发育的精确性和多样性”和“正确与错误信号传导的本质区别是什么”，并产生5篇论文，达到项目申请书提出的目标。