cGAS-STING通路通过调节CD4+T细胞免疫表型在多发性硬化症发病机制中的作用研究

The recent studies indicate that cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) mediated immune regulation is not only invloved in the defence against viral infection, but also participates in the development of cancer. However, the role of cGAS and its regulatory mechanism in central nervous system (CNS) inflammatory disease is still unclear. Our previous study indicates that CNS inflammatory responses can be modulated by regulation of immune cells (PNAS 2017). The preliminary study of this project uncovered that, the expression level of cGAS in immune cells was up regulated in multiple sclerosis and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). The upregulated expression was more obvious in CD4+ T cells. Based on those findings, we came up with the following proposal for further investigation:1) Study on the effect of cell-specific cGAS-STING pathway in regulating EAE manifestation; 2) The effect of cGAS on CNS microenvironment and the activation, proliferation, differentiation and apoptosis of CD4+ T cells; 3）Investigate on the signal transductive pathway of cGAS mediated modulation of T cells and EAE pathogenesis. This research will contribute to exploring new targeted therapeutic strategies in MS treatment.

新近研究发现，环 GMP-AMP 合酶（cGAS）通过调控免疫应答参与病毒感染防御以及肿瘤的发生发展。而cGAS在中枢神经系统（CNS）自身免疫炎症疾病中的作用及相关机制尚不清楚。申请者发现对免疫细胞调控可影响CNS炎症反应（PNAS 2017）。本课题前期研究发现，多发性硬化症（MS）患者及其动物模型（EAE）中，免疫细胞的cGAS表达在基因和蛋白水平均增加，尤其在活化的CD4+T细胞中较显著。细胞特异性敲除cGAS减轻了多发性硬化症小鼠的临床评分。本课题拟研究：1）细胞特异性cGAS-STING通路对EAE模型临床表现及CNS病理损伤的影响；2）cGAS对CNS免疫微环境及CD4+T细胞活化、增殖、分化、凋亡的影响；3）探索cGAS对CD4+T细胞免疫调控的信号传导通路及分子机制。为深入理解CNS自身免疫性疾病的发病机制及利用cGAS调控细胞免疫应答在新的靶向治疗策略中的应用奠定基础。

环 GMP-AMP 合酶（Cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）是合成 cGAMP、活化 cGAMP-STING 通路并介导 Type I IFN 产生的主要蛋白。cGAS 不仅能在机体抵抗病原入侵时通过产生 IFN 发挥免疫防御作用，同时参与一系列自身免疫炎症反应。本研究以经典神经系统自身免疫性疾病多发性硬化症和脑出血为切入点，重点阐释了脑组织中cGAS-STING通路活化对神经炎性疾病的影响。本课题研究发现，多发性硬化症（MS）患者及其动物模型（EAE）中，免疫细胞cGAS的表达在基因和蛋白水平均增加，尤其在活化的CD4+T细胞中较显著。CD4+T细胞特异性敲除cGAS减轻了多发性硬化症小鼠的临床评分及CNS病理损伤；cGAS表达水平改变可影响CNS免疫微环境及CD4+T细胞活化、增殖、分化、凋亡。此外，我们对脑组织中cGAS-STING通路活化在神经系统炎性损伤性疾病如脑出血后二次损伤的影响开展了探索。我们发现脑出血后cGAS-STING通路活化是由于氯高铁血红素造成神经元基因组染色体损伤，以及基因组和线粒体内双链DNA释放至细胞质内并被cGAS识别；在脑出血小鼠血肿周围cGAS上调特异地位于经历程序性死亡（铁死亡）的神经元内，但神经元内cGAS通路未被完全激活，可能是由于细胞程序性死亡信号的抑制作用；神经元小胶质细胞相互作用引起的小胶质/巨噬细胞内cGAS上调，cGAS与其下游通路以及I型IFN表达随时间增长而上调，可能对脑出血起到更重要的作用。通过本项目的实施，我完成了对cGAS-STING信号通路在神经系统疾病发生发展过程中的作用及机制的初步解答，为进一步探索可能的靶向调节策略奠定基础。