基于多功能复合纳米光敏剂的乳腺癌新型高/低通量光动力治疗研究

Accurate, highly efficient and safe photodynamic therapy (PDT) is the research focus of cancer treatment. Combined the design of fiber optical interface and nanocomposite photosensitizer, the project develops a novel high/low fluence photodynamic therapy method using breast cancer MCF-7 cells and tumor-bearing mice as research subjects. First of all, based on the new folate-targeted, PEG modified and polyelectrolyte coated multifunctional gold nanorod (GNR)-AlPcS4 photosensitizer complexes, the project proposes a novel high/low fluence photodynamic therapy with a single continuous wave laser to achieve highly efficient and safe photodynamic therapy. It utilizes the characteristics of high loading efficiency, passive and active targeting, energy quenching, photothermal controlled-release and synergistic therapy to realize high PDT efficacy to tumor cells and tissues by nanocomposite photosensitizer and reduce or even eliminate the phototoxicity to normal cells and tissues by free photosensitizer which is early release in non-tumor regions. Secondly, in order to enhance the effect of photodynamic therapy and achieve accurate treatment, using simplified tissue optical model, the design of fiber optical interface is optimized to optimize and evaluate the light fluence distribution of tissues and improve the light fluence of tumor regions while ensuring the maximum light fluence. The project will provide a new way to realize accurate, highly efficient and safe photodynamic therapy.

准确、高效、安全的光动力治疗是肿瘤治疗研究的重点。本项目以乳腺癌MCF-7细胞和荷瘤小鼠为研究对象，结合光纤光源接口设计及复合纳米光敏剂，研究新型高/低通量光动力治疗方法。首先，利用叶酸靶向，PEG修饰及聚电解质包裹的新型多功能金纳米棒(GNR)-光敏剂(AlPcS4)复合物，发展出一种具有高搭载率，被动、主动靶向，能量淬灭，光热控释及协同治疗的单光源激发的新型高/低通量光动力治疗，实现复合纳米光敏剂对肿瘤细胞和组织的高效光动力治疗，同时降低乃至消除非肿瘤区域提前释放的自由光敏剂对正常细胞和组织的光毒副作用，阐释其实现高效、安全的光动力治疗作用机理。其次，通过简化组织光学模型，优化光纤光源接口设计，实现组织内光通量分布的优化及评估，确保最大光通量的同时，提高肿瘤区域的光通量，达到增强光动力治疗效果，实现精确治疗的目的。本项目的实施将为实现精确、高效及安全的光动力治疗提供新的途径。

准确、高效、安全的光动力治疗是肿瘤治疗研究的重点。本项目通过复合纳米光敏剂和光纤光源接口设计及复合纳米光敏剂，研究新型高/低通量光动力治疗方法。取得了如下成果：.（1）采用聚电解质层层自组装、mPEG-SH共价偶联以及静电吸附方法，制备一种稳定性好、搭载率高的多功能GNR-AlPcS4复合纳米光敏剂，显著提高了金纳米棒载体的稳定性、搭载率、吸附效率（接近100%）和吸附速率（小于5分钟），典型的AlPcS4搭载率接近9.2%。.（2）利用改进的水热合成法制备了层状BiOX纳米光敏剂材料（BiOCl纳米厚片和BiOCl纳米薄片），光动力治疗实验结果表明紫外诱导光动力治疗效果BiOCl纳米厚片>BiOCl纳米薄片>TiO2，肿瘤细胞杀死率达到90%左右，而同等条件下TiO2材料几乎没有效果。.（3）发展一种具有高搭载率、被动靶向、光热控释及协同治疗作用的高/低通量光动力治疗方法，在实现对肿瘤细胞高效治疗的同时，降低乃至消除了非肿瘤区域提前释放的光敏剂对正常细胞和组织的光毒副作用，实现了高效、安全的光动力治疗，并阐明作用机理，为实现高效、安全的光动力治疗临床应用提供了研究基础。.（4）开发一种适用于三维任意介质及不同光源接口参数的蒙特卡洛模拟3DMC程序，为研究组织体光辐射通量分布、不同光源接口对光辐射通量分布影响等提供了模拟研究平台。.（5）建立乳腺癌最优光动力治疗光源接口设计和最大有效光动力治疗深度研究的平台，为乳腺癌无创光动力个性化精准治疗研究及评估提供了可行的方案。通过最优光源设计，结合光动力治疗MTT实验结果获得的最小有效光辐射通量以及最优化光源接口设计获得的光辐射通量分布，发现GNR-AlPcS4复合纳米光敏剂相比于自由光敏剂具有更大的治疗范围和更深的治疗深度，最大的有效光动力治疗深度达到2.5cm左右，自由光敏剂为2cm左右。.（6）针对大吸收介质漫射近似方程不准确的问题，提出一种混合漫射P3近似方程，提高了方程的准确性，还降低了方程的复杂性，为光在组织体中传输的理论研究提供了更准确、更简单的理论近似解。