以生物合成为基础的新型免疫抑制剂萨菲菌素A的结构改造研究

Sanglifehrin A (SFA) is a novel natural immunosuppressant produced by Streptomyces flaveolus. It displays a diverse range of biological activities including those against viral infections and heart failure and therefore has a great potential for therapeutic use. However, the clinic application of SFA is limited due to the poor understanding of its pharmacological mechanism. For establishment of the structure-activity relationship, the construction of a library that contains various SFA derivatives is necessary. Whereas the structural complexity of SFA is challenging current approaches of chemical synthesis, the established biosynthetic logic of SFA, which involves an “atypical” polyketide synthase (PKS) and nonribosomal peptide synthetase (NRPS) hybrid system that programs the skeleton assembly, offers an alternative way for new analogue development. In this project, we incorporate the idea of “precursor-directed mutasynthesis” into the genetic manipulation of the SFA-producing strain. Based on the understanding in biosynthesis of the pathway-specific precursors, we will feed non-natural precursors into the mutant strains, in which the formations of the corresponding precursors were interrupted, and produce SFA analogues by utilizing the compatible biosynthetic machinery. The strategy used in this project is promising for screening and development of new SFA-based drug leads.

萨菲菌素A（SFA）是一种产自淡黄色链霉菌的新型免疫抑制剂，同时还具有抗病毒感染、抗心力衰竭等生物活性，成药前景良好。然而，由于药物作用机理尚不明确，SFA的临床应用受到了很大的限制。为了满足药物构效关系研究的需求，我们拟建立具有结构多样性的SFA类似物库。由于SFA的化学结构复杂，通过化学合成和修饰进行结构改造非常困难；而SFA由“非典型”的聚酮合酶（PKS）和非核糖体肽合成酶（NRPS）杂合系统所催化的生物合成逻辑则使得改造生物合成前体成为获取大量SFA衍生物的有效策略。在本项目中，我们把“前体导向的突变合成”的概念应用于SFA产生菌种的遗传改造。基于对途径特异性前体形成机制的认识，向天然前体生物合成被阻断的突变株回补该前体的结构类似物，利用生物组装体系的容忍性获得大量的SFA衍生物。通过本项目的研究策略，将有望筛选得到活性良好的SFA衍生物，进而推动以SFA为基础的新型药物的创制。

萨菲菌素A（SFA）是一种产自淡黄色链霉菌的新型免疫抑制剂，同时还具有抗病毒感染、抗心力衰竭等生物活性，成药前景良好。其化学结构包含独特的二十二元大环内酯结构和罕见的[5.5]螺环单元，特殊结构单元的形成与SFA的生物合成机制密切相关。本项目致力于SFA未知生物合成机制的深度剖析和以多样性为导向的SFA结构类似物的获取。基于SFA由“非典型”的聚酮合酶（PKS）和非核糖体肽合成酶（NRPS）杂合系统所催化的生物合成逻辑，我们专注于解析能被PKS-NRPS装配线识别和上载的途径特异性前体的生物合成机制，阐明了特殊起始单元2-乙基丙二单酰胺-酰基载体蛋白（EMA-ACP）的形成机制，完善了对于特殊延伸单元2-(2-氧代-丁基)丙二酰-辅酶A（oBM-CoA）形成途径的认识。基于对途径特异性前体形成机制的认识，我们向天然前体生物合成被阻断的突变株回补该前体的结构类似物，利用生物组装体系的容忍性获得了若干SFA衍生物。在本项目中，我们还将“前体导向的突变合成”的概念应用于硫链丝菌素（TSR）、他克莫司（FK506）等复杂天然产物的结构拓展中，获得了一定规模的天然产物结构类似物库，进而推动以复杂天然产物为基础的新型药物的创制。