三种南蛇藤属药用植物化学成分及其神经保护和促智活性研究

Natural products are impotant sources for new drug leads, and discovery of biologically active substances according to indications of Chinese traditional and folk medicines represents an efficient investigation method. The seeds of several Celastrus spieces have been used as nootropic and anti-neurasthenia folk medicines. In our previous chemical and pharmacological study on constituents of Celastrus orbiculatus Thunb., several triterpene caffeoyl esters and dihydro-beta-agarofuran type sesquiterpenes were found to exhibit significant protective effect against ischemic brain injury and nootropic activity, respectively. Due to limitation of the number of compounds isolated and subjected to bioassay, structure-activity relationship and mechanism of pharmacological action remain unknown. In this research project, we plan to investigate the chemical constitutents of other three medicinal species of the genus Celastrus, namely, C. angulatus Maxim., C. flagellaris Rupr., and C. monospermus Roxb., systematically, and evaluate the neuroprotective and nootropic effects of the isolated components. Structural modification, SAR analysis, and exploration of the mechanism of pharmacological action of those biologically active compounds will also be undertaken. This investigation may help to elucidate the substances responsible for the medicinal usages of Celastrus species, and provide scientific basis for modern development and utilization of these plant resources, and is also of significance to the discovery of new drug leads for the treatment of serious diseases, such as thrombotic stroke and Alzheimer's disease.

天然产物是新药先导化合物的重要来源，根据中草药的功效寻找相关生物活性物质是一条有效途径。南蛇藤科南蛇藤属多种植物的种子具有改善记忆、治疗神经衰弱等功效。我们前期对该属植物南蛇藤进行了化学成分研究及体外、动物体内生物活性测试，发现一些咖啡酰基取代的三萜和二氢沉香呋喃型倍半萜分别具有显著的抗缺血性脑损伤和改善记忆作用。鉴于迄今已鉴定和测定生物活性化合物的数目有限、构效关系及作用机理仍有待进一步阐明，本项目拟在已有工作基础上，对南蛇藤属其他三种药用植物苦皮藤、刺苞南蛇藤和独子藤的化学成分进行系统研究，利用体外和动物体内模型对所鉴定化合物进行神经保护和改善记忆生物活性测试，并对活性化合物进行结构修饰、构效关系分析及作用机理探索研究。本研究有助于阐明南蛇藤属药用植物的活性作用物质基础，为该属植物资源的现代化开发利用提供科学依据，同时对治疗中风和早老性痴呆等严重疾病药物先导化合物的发现也具有重要意义。

天然产物是新药先导化合物的重要来源之一，根据天然药物的功效确定相关生物活性物质是发现新药的有效途径。据文献记载，南蛇藤属一些植物的种子具有改善记忆、治疗神经衰弱及抗衰老等功效。本项目对南蛇藤属三种药用植物——刺苞南蛇藤、独籽藤和苦皮藤进行了化学成分研究，共分离鉴定了107种化学成分，其中包括53个新结构化合物。研究结果加深了人们对这三种药用植物所含小分子化合物的认识。通过对所获得的62个天然二氢-β-沉香呋喃型倍半萜及结构修饰物进行神经保护活性测试，发现部分化合物具有抗Aβ25-35诱导SH-SY5Y神经细胞损伤的作用，并根据实验结果初步总结了构效关系。对5个得量较多的天然二氢-β-沉香呋喃型倍半萜进行了抗东莨菪碱诱发小鼠学习记忆障碍活性测试，发现其中4个化合物具有显著改善记忆作用。对从独籽藤中分得的部分二氢-β-沉香呋喃型倍半萜进行活性筛选，发现其中一些化合物可显著延长秀丽线虫的寿命，其中化合物 Celaspermin E 的作用与阳性对照药雷帕霉素相当。这些发现为进一步研究、阐明南蛇藤属药用植物改善记忆和抗衰老的药效物质基础及南蛇藤属植物资源的开发利用提供了初步科学依据。在我们前期从南蛇藤属植物中发现具有抗缺血再灌注损伤活性化合物的基础上，我们又合成了90余个结构类似物，并对其进行了神经细胞保护活性测试。其中化合物B-CA具有显著的抗OGD诱导神经细胞损伤作用，呈良好的量效关系，并可显著改善OGD诱发的神经细胞形态损伤。在大鼠体内试验中，化合物B-CA可减小大鼠MCAO的脑缺血损伤区域并改善其神经行为学功能，研究还发现该化合物具有降低体温的作用。初步作用机理研究表明化合物B-CA的抗缺血作用与降温和TRPV1通道相关。另外，还发现合成的化合物RABE具有减轻DAPK-p53介导的神经元损伤和小胶质细胞炎症的双重作用。上述发现的生物活性化合物为进一步开展新药研究提供了重要线索，相关深入研究仍在进行之中。迄今已发表SCI研究论文5篇，提交专利申请1项，参与此课题研究的3名博士研究生和1名硕士研究生已顺利毕业。