基于毒代-毒效动力学（TK-TD）过程的水环境重金属联合毒性机制及预测模型研究

The joint toxicity of heavy metals is ubiquitous in the real world. At present, the concentration addition or independent action model based on no interactions is commonly used to predict the joint toxicity of heavy metals, thus bringing uncertainty in assessing the environmental risk and setting the criteria values for heavy metals. This project breaks through the traditional theoretical system of the toxicity prediction in which the tested organism is regarded as a black box. In this study, by selecting different toxicological endpoint indicators in the molecular level (such as antioxidant response and metallothionein response) and the individual Level (lethal effect), we will investigate the toxicological interactions of the typical binary metals mixture (Cu, Zn, Cd) in toxicokinetics (TK) such as absorption, transformation, excretion and toxicodynamics (TD) processes respectively, with the Zebrafish (Danio rerio) as the tested organism. In addition, by quantifying the interactions strengths of heavy metals in the toxicokinetcs and toxicodynamics, we aim to establish a new approach to predict heavy metal antagonism or synergism with the TK-TD model considering the metal interactions. Furthermore, the project will develop a joint toxicity prediction model for binary mixtures of Cu, Zn and Cd in aquatic environment and evaluate the uncertainty and applicability of the model in different environmental conditions. The results of this study are of great significance to reveal the mechanism of the joint effects of heavy metals and to predict and evaluate the joint toxicity and ecological risk of heavy metals in water environment. The metal mixture toxicological model also helps to further develop and improve the aquatic criteria and environmental capacity for heavy metals more scientifically.

重金属的联合毒性在实际环境中普遍存在，目前常用基于无相互作用的相加或独立模型来预测重金属的联合毒性，从而带来重金属的环境风险评价和基准值的不确定性。本项目突破传统将受试生物体看作黑箱的联合毒性预测理论体系，采用系统毒理学的方法，以斑马鱼为受试生物，选择分子水平（如抗氧化响应、金属硫蛋白响应）和个体水平（致死效应）等效应指标，研究Cu、Zn、Cd等典型重金属在生物体内吸收、转化和排出过程以及毒效过程中的相互作用及其规律，量化重金属之间在生物体内毒代和毒效过程中的联合作用效应，建立基于毒代和毒效动力学过程的预测重金属拮抗或协同作用的新方法，研发水环境重金属Cu、Zn、Cd的二元混合物联合毒性预测模型，评估模型的不确定性和适用性。研究结果对于揭示重金属联合效应的形成机理，准确预测和评价水环境重金属的联合毒性及其生态风险有重要意义，同时也有助于进一步科学制定和改进重金属的环境基准与环境容量。

重金属的联合毒性在实际环境中普遍存在，目前常用基于无相互作用的相加或独立模型来预测重金属的联合毒性，从而带来重金属的环境风险评价和基准值的不确定性。本项目突破了传统将受试生物体看作黑箱的联合毒性预测理论体系，采用系统毒理学的方法，以斑马鱼为受试生物，选择分子水平（如抗氧化响应、金属硫蛋白响应）和个体水平（致死效应）等效应指标，研究了典型重金属在生物体内吸收、转化和排出过程以及毒效过程中的相互作用及其规律。课题首先定量阐释了二元金属混合物Cd和Cu在毒代动力学和毒效动力学过程中的相互作用，然后基于四种典型金属（Cd、Pb、Cu、Zn）的亚细胞分布特征，构建了基于金属亚细胞分布的二室TK-TD模型，阐明了这四种金属各自的毒代-毒效动力学特征，解释了这些金属特异性的毒代-毒效动力学特征对金属毒性差异的影响；建立了Cu和Cd的涉及氧化应激、炎症和凋亡等与暴露和最终效应具有显著量效关系的定量有害结局路径(AOP)框架，在此基础上构建了一种适用于水生生物的定量AOP模型；通过定量AOP和TK-TD模型的分析，提出了金属毒性差异的一种机制性解释；在毒效动力学过程中发现不同生物水平所反映的金属混合物的相互作用存在差异，其中不同通路相关的转录反应和相应的生理指标反映的相互作用不一致；而金属混合物暴露导致的毒效动力学变化（基因表达、生物通路、生理反应和顶端终点的变化）呈现浓度和时间依赖的方式。最后使用与基因反应相关的特定的毒性反应来代替综合反应和表征GUTS简化模型（GUTS-RED）中损伤的概念性变量，提出了基于毒代和毒效动力学过程的预测重金属拮抗或协同作用的新方法，建立了水环境典型重金属的多元混合物联合毒性预测模型，该模型可以更精准地预测金属混合物的毒性。本课题的研究结果揭示了重金属联合效应的形成机理，可以较为准确预测和评价水环境重金属的联合毒性及其生态风险，同时也有助于进一步科学制定和改进重金属的环境基准与环境容量。