基于N-硫代羧酸酐的官能化聚类肽合成与性能研究

Functionalized polypeptoids are attractive biomaterials with diverse side chain structures, excellent biocompatibility and degradability, which show a great potential in biomedical applications. Polypeptoids are usually synthesized by ring-opening polymerization (ROP) of N-substituted glycine N-carboxyanhydride (NNCA). But NNCA is difficult to prepare, purify and storage due to its instability to moisture and heat. In our previous work, we found that ROP of N-substituted glycine N-thiocarboxyanhydride (NNTA) also could produce polypeptoids. NNTA is a more stable monomer, whose polymerization is tolerant to water and alcohol. However, the reported monomer and initiator are quite limited in the NNTA polymerization method, which also still haven’t been used for the synthesis of functionalized polypeptoid. Therefore, this project aims to design functionalized NNTAs, and study the influence of unprotected reactive groups on NNTA polymerization in detail. To achieve highly controlled polymerization system, polymerization conditions are optimized and polymerization mechanism is carefully considered. The polypeptoids with reactive sites are further modified by attaching with stimuli-responsive groups. Self-assembly and stimuli-responsive behavior of functionalized block copolypeptoid is investigated, which is potential for controlled drug release application. This project develops a controlled and efficient pathway to prepare functionalized polypeptoids through NNTA polymerization, which has both theoretical research significance and practical application value.

官能化聚类肽因其丰富的侧链结构、良好的生物相容性和可降解性，在生物医药领域具有广阔的应用前景。合成聚类肽的传统方法是N-取代甘氨酸-N-羧酸酐（NNCA）的开环聚合，但是NNCA存在易分解、合成困难和无法长期存储等缺点。申请人的前期研究发现N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐（NNTA）开环聚合也可制备聚类肽。NNTA性质稳定，其聚合对水、醇等亲核杂质耐受。目前NNTA聚合路线在单体设计、引发体系开发、官能化聚类肽合成等研究方向上还存在巨大的拓展空间。因此，本项目设计含有官能化侧基的新型NNTA单体，重点研究未保护的活泼基团对NNTA聚合的影响，优化聚合条件，阐明聚合机理，实现可控聚合。并对聚类肽侧链进行后修饰，研究官能化聚类肽的自组装行为和刺激响应性，探索其在药物控释等领域的应用。本项目将开辟一种通过NNTA聚合路线可控、高效制备官能化聚类肽的新途径，兼具理论研究意义和实际应用价值。

聚类肽是一类优异的生物材料，在纳米组装、生物成像、药物释放、基因转染和组织工程等生物医药领域具有广阔的应用前景，是当前高分子学科的一个研究热点。本项目探索了适用于N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐（NNTA）聚合的新型高活性引发体系，通过筛选优化聚合条件、研究聚合机理，实现了多种新型引发体系下的可控NNTA聚合，获得了不同拓扑结构的聚类肽；合成了新型的侧链含有溴苯基团的NNTA，开发了聚类肽侧链修饰的新方法；深入地开展了两亲性嵌段聚类肽的自组装和刺激响应性研究，并将聚类肽水凝胶应用于抗菌领域。本项目为简便高效的聚类肽制备方法奠定基础，有利于推进功能化聚类肽的性能与应用研究，兼具理论研究意义和实际应用价值。.本项目通过匹配NNTA单体聚合速率和苯胺衍生物的引发速率，成功实现了苯胺衍生物引发的可控NNTA聚合，利用苯胺化合物易于功能化、来源广泛的优势，提供了一种端基官能化聚类肽合成的新思路。利用强碱性脒类引发NNTA开环聚合的良好可控性及其两性离子开环聚合机理，提供了一种简便易行的环形聚类肽合成方法。利用乙酸作为促进剂，有效地克服了极性酰胺溶剂副反应多、大位阻含溴苯侧链NNTA单体聚合困难的问题，成功实现了含溴苯NNTA单体的可控聚合，其聚合产物可用于Suzuki偶联后修饰，提供了一种侧链官能化聚类肽的全新合成方案。探索了含偶氮苯聚类肽的自组装性能，并阐明了聚合物组成、拓扑结构、温度、浓度、溶剂等条件对自组装体形貌的影响，获得了多种形貌均一的仿生纳米结构。同时实现了光照对组装体形貌的调控，掌握了照射波长和照射时间等因素的作用规律，对于拓展聚类肽在药物智能控释、纳米催化、纳米反应器等领域的应用具有重要意义。利用嵌段长度精确可控的三嵌段聚类肽，制备了性能可调、生物相容性良好的聚类肽水凝胶，通过负载抗生素或引入硫正离子，对多种细菌表现出了良好的杀菌效果，在牙周病治疗和减缓抗生素滥用等方面具有良好的应用前景。