基于核分析方法研究铁氧化物颗粒在帕金森病模型中的作用机制

Parkinson’s disease (PD) is a complex and multifactorial neurodegenerative disease. Despite continuous advances in PD, our current understanding of PD remains limited, which impedes the drug development for PD. The investigation of interaction between genes, proteins and environmental risk factors, by taking advantage of interdisciplinary techniques, may facilitate the identification of novel PD mechanism. Based on our earlier work on the neurotoxicity of iron, this study aims at exploring the biological effects of iron oxide nanoparticles in PD models with advanced nuclear analytical techniques. The proteins associated with iron oxide will be identified by synchrotron radiation X-ray fluorescence/ two-dimensional gel electrophoresis. Molecular or cell biology methods will be used to further characterize the functions of key proteins in different cellular or animal models of PD. As iron oxide nanoparticles represent one of the components in atmospheric particulate matter, this study will advance our understanding of the mechanism underlying the interaction of proteins and environmental risk factors in PD. The identification of key proteins may provide novel therapeutical targets for PD. It is envisaged that the application of nuclear analytical techniques in PD will promote more interdisciplinary research using synchrotron radiation.

帕金森病是一种复杂的、多因素共同作用的神经退行性疾病，尽管前期研究取得了不少进展，目前我们对帕金森病的认识可能还很片面，严重的阻碍了针对帕金森病的药物研发。利用核分析等交叉学科技术研究疾病中基因或蛋白与环境因素的相互作用将有助于发现帕金森病的新机制。基于我们前期在研究铁离子神经毒性等方面的工作基础，本项目将利用先进核分析技术探索铁氧化物颗粒在帕金森病模型中的作用机制。通过与同步辐射X射线荧光技术相结合的金属蛋白质组学方法，分析鉴定在帕金森病细胞模型中与铁氧化物颗粒暴露相关的蛋白，并利用分子/细胞生物学以及动物模型验证重要蛋白与铁氧化物颗粒的作用机制。由于铁氧化物颗粒模拟了大气颗粒物中铁元素的主要形态，研究铁氧化物颗粒在帕金森病中的作用将有助于探索疾病中蛋白与环境暴露等因素相互作用的新机制，为相关的药物研发提供新的思路，也将促进同步辐射等大科学装置以及核分析技术在生物医学等领域中的应用。

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，目前还缺乏能长期有效的治疗帕金森病的药物。而且，帕金森病是一种复杂的、多因素共同作用的疾病，其致病机理还不完全清晰。近年来，不断的有研究结果表明大气污染物可能是帕金森病的风险因素之一，然而大气污染物中致病的具体成分以及机制也还不清楚。本项目以铁氧化物颗粒模拟大气污染物之一，采用包括X射线吸收光谱等物理、化学、生物的多学科交叉技术，探索铁氧化物颗粒的毒性机制。本项目的研究结果揭示了AMPK等关键蛋白酶对铁氧化物颗粒生物毒性的调控作用，提示了铁氧化物颗粒在不同细胞器中蓄积行为的差异，特别是线粒体对铁氧化物颗粒的细胞内行为具有显著的调节作用。因此，这些蛋白或细胞器将成为潜在的药物干预靶点。此外，在本项目的研究过程中，所发展的新技术、新方法可以应用于探索其它重大疾病的诊疗策略。